Le système immunitaire utilise un arsenal coordonné de mécanismes innés et adaptatifs pour lutter contre les infections virales. Comprendre ces réponses antivirales est essentiel pour développer des vaccins, des thérapies antivirales et des stratégies visant à contrecarrer l’évasion immunitaire virale.

Défense antivirale innée

Le système immunitaire inné constitue la première ligne de défense contre les virus, reconnaissant l’infection en quelques minutes ou quelques heures grâce à des récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) qui détectent les composants viraux. Les récepteurs de type Toll (TLR) sont des capteurs clés : TLR3 détecte l’ARN double brin (ARNdb) produit lors de la réplication virale, TLR7 et TLR8 reconnaissent l’ARN simple brin et TLR9 détecte les motifs d’ADN CpG non méthylés courants dans les génomes viraux. Les récepteurs de type RIG-I (RLR), notamment RIG-I et MDA5, sont des capteurs cytosoliques qui détectent l’ARNdb et déclenchent la signalisation via l’adaptateur MAVS. L’engagement de ces récepteurs active des facteurs de transcription tels que IRF3, IRF7 et NF-κB, conduisant à la production d’interférons de type I (IFN-α, IFN-β) et de cytokines proinflammatoires qui établissent un état antiviral.

Réponse à l’interféron de type I

Les interférons de type I sont les cytokines centrales de la réponse antivirale innée. Lors de la sécrétion, l’IFN-α et l’IFN-β se lient au récepteur de l’interféron-α/β (IFNAR) sur les cellules infectées et voisines, activant la voie de signalisation JAK-STAT. Cela conduit à la transcription de centaines de gènes stimulés par l’interféron (ISG) dont les produits inhibent directement la réplication virale. Les ISG clés comprennent la protéine kinase R (PKR), qui phosphoryle eIF2α pour inhiber la synthèse des protéines ; la 2’,5’-oligoadénylate synthétase (OAS), qui active la RNase L pour dégrader l’ARN viral ; Protéines Mx (MxA, MxB), qui bloquent le trafic de la nucléocapside virale ; et la tetherin, qui empêche la libération de virus enveloppés en attachant physiquement les virions en herbe à la surface cellulaire.

Cellules tueuses naturelles dans l’immunité antivirale

Les cellules tueuses naturelles (NK) sont des cellules lymphoïdes innées qui tuent les cellules infectées par un virus et produisent des cytokines telles que l’IFN-γ et le TNF-α. L’activité des cellules NK est régulée par l’équilibre des récepteurs activateurs (NKG2D, récepteurs naturels de cytotoxicité) et des récepteurs inhibiteurs qui reconnaissent les molécules du CMH de classe I. De nombreux virus régulent négativement la classe I du CMH pour échapper aux cellules T cytotoxiques, mais cette perte de signaux inhibiteurs active les cellules NK via le mécanisme de reconnaissance du soi manquant. Les cellules NK interviennent également dans la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) via le récepteur Fc CD16, reliant les réponses antivirales innées et adaptatives.

Immunité antivirale adaptative

L’immunité adaptative se développe au fil des jours mais offre une protection hautement spécifique et durable contre les agents pathogènes viraux. Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) CD8+ reconnaissent les peptides viraux présentés sur les molécules du CMH de classe I et tuent les cellules infectées par la libération de perforine et de granzymes, l’activation des voies de mort Fas-FasL et la sécrétion de cytokines antivirales telles que l’IFN-γ. Les lymphocytes T auxiliaires CD4+ soutiennent la réponse antivirale en fournissant des signaux essentiels pour la production d’anticorps des lymphocytes B et l’activation des lymphocytes T CD8+, les lymphocytes Th1 étant particulièrement importants pour l’immunité antivirale via la production d’IFN-γ. L’immunité humorale implique des cellules B qui produisent des anticorps spécifiques au virus, notamment des anticorps neutralisants qui bloquent l’entrée du virus en se liant aux protéines de surface, des anticorps opsonisants qui améliorent la phagocytose et des anticorps qui activent la lyse médiée par le complément des virions enveloppés.

Évasion virale des réponses immunitaires

Les virus ont développé diverses stratégies pour échapper aux réponses immunitaires de l’hôte. La variation antigénique par mutation des protéines de surface permet au virus de la grippe (dérive antigénique) et au VIH d’échapper aux anticorps neutralisants préexistants. Certains virus, tels que le virus de l’herpès simplex et le cytomégalovirus humain, codent pour des protéines qui interfèrent avec la présentation du CMH de classe I, tandis que d’autres bloquent la signalisation de l’interféron. Par exemple, la protéine NS1 du virus de la grippe A inhibe la signalisation RIG-I et l’activation de la PKR. La latence, illustrée par les herpèsvirus et le VIH, permet au génome viral de persister dans un état transcriptionnel silencieux qui évite la reconnaissance immunitaire, avec une réactivation périodique assurant la transmission à de nouveaux hôtes. Les adénovirus et les poxvirus produisent des récepteurs leurres de cytokines qui neutralisent les médiateurs immunitaires tels que le TNF-α, l’IL-1 et les chimiokines.

Mécanismes effecteurs antiviraux

L’activation du complément contribue à la défense antivirale par de multiples mécanismes : la voie classique est activée par des complexes anticorps-virus, la voie lectine par la lectine liant le mannose reconnaissant les glycoprotéines virales, et la voie alternative par les surfaces virales. Les protéines complémentaires peuvent neutraliser directement les virus enveloppés par la formation d’un complexe d’attaque membranaire (MAC), opsoniser les virus pour la phagocytose et améliorer les réponses anticorps. L’autophagie fonctionne également comme un mécanisme antiviral en dégradant les composants viraux dans les autolysosomes, en délivrant des acides nucléiques viraux aux TLR endosomaux pour une production améliorée d’IFN et en facilitant la présentation des antigènes viraux du CMH de classe II.

Immunopathologie dans les infections virales

Si les réponses immunitaires sont essentielles au contrôle des infections virales, elles peuvent également contribuer aux lésions tissulaires. Dans les cas de grippe sévère, une réponse inflammatoire excessive (tempête de cytokines) caractérisée par des taux élevés de TNF-α, d’IL-6 et d’IL-1β provoque des lésions pulmonaires aiguës. Dans les infections par les virus de l’hépatite B et C, les lésions hépatiques sont largement provoquées par la destruction des CTL des hépatocytes infectés plutôt que par des effets cytopathiques viraux directs. Les infections virales peuvent également déclencher des réponses auto-immunes par mimétisme moléculaire, comme on le voit dans le syndrome de Guillain-Barré suite à une infection à Campylobacter jejuni et potentiellement dans les syndromes post-viraux.