Le développement de médicaments antiviraux a été l’un des grands succès de la médecine moderne, transformant l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) d’une maladie mortelle en une maladie chronique gérable et fournissant des traitements efficaces contre l’hépatite B et C, la grippe, les virus de l’herpès et, plus récemment, le SRAS-CoV-2. La thérapie antivirale cible des protéines ou des processus viraux essentiels, mais la nature sujette aux erreurs de la réplication virale, en particulier pour les virus à ARN, entraîne l’émergence rapide de variantes résistantes aux médicaments.
Cibles dans le cycle de vie viral
Les médicaments antiviraux peuvent inhiber n’importe quelle étape du cycle de réplication virale. Les inhibiteurs d’entrée bloquent l’attachement viral (maraviroc, un antagoniste du CCR5 pour le VIH), la liaison au récepteur ou la fusion membranaire (enfuvirtide, un peptide inhibiteur de fusion pour le VIH). Les inhibiteurs de décapage tels que l’amantadine et la rimantadine bloquent le canal ionique M2 de la grippe A. Les inhibiteurs de la polymérase constituent la plus grande classe d’antiviraux et comprennent des analogues de nucléosides et de nucléotides qui sont incorporés dans l’ADN ou l’ARN viral par la polymérase virale, provoquant la terminaison de la chaîne. L’acyclovir, un analogue de la guanosine, est phosphorylé par la thymidine kinase du virus de l’herpès simplex, puis par les kinases cellulaires en acyclovir triphosphate, qui inhibe de manière compétitive l’ADN polymérase virale. Le ténofovir et l’entécavir sont des analogues nucléotidiques/nucléosidiques utilisés pour le VIH et l’hépatite B. Le sofosbuvir, un promédicament nucléotidique de l’uridine, cible l’ARN polymérase NS5B du virus de l’hépatite C. Le remdesivir, un analogue de l’adénosine doté d’un mécanisme unique de terminaison de chaîne retardée, est actif contre plusieurs virus à ARN, dont le SRAS-CoV-2. Les inhibiteurs de protéase bloquent le traitement des polyprotéines virales, qui est essentiel à la production de protéines virales fonctionnelles dans le VIH (ritonavir, darunavir), l’hépatite C (grazoprévir) et le SRAS-CoV-2 (nirmatrelvir, le composant antiviral du Paxlovid). Les inhibiteurs de transfert de brin de l’intégrase (raltégravir, dolutégravir) bloquent l’intégration du VIH dans le génome de l’hôte. Les inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivir, zanamivir) empêchent la libération du virus grippal par les cellules infectées.
Thérapie antirétrovirale contre le VIH
L’avènement de la thérapie antirétrovirale combinée (TAR) au milieu des années 1990 a révolutionné le traitement du VIH. Le TAR standard combine trois médicaments actifs d’au moins deux classes, généralement deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI, tels que le fumarate de ténofovir disoproxil et l’emtricitabine) plus un troisième agent d’une classe différente, tel qu’un inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase (dolutégravir, bictégravir), un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI, tel que l’éfavirenz) ou un inhibiteur de protéase. Le TAR supprime la réplication du VIH en dessous des niveaux détectables, permet au nombre de lymphocytes T CD4+ de se rétablir, prévient la progression vers le SIDA et réduit à zéro le risque de transmission sexuelle lorsque la charge virale est indétectable. La prophylaxie pré-exposition (PrEP) utilisant le ténofovir-emtricitabine est très efficace pour prévenir l’acquisition du VIH chez les personnes non infectées. Les schémas thérapeutiques injectables à action prolongée (cabotegravir et rilpivirine) administrés mensuellement ou tous les deux mois constituent des alternatives au traitement oral quotidien. Malgré le TAR, le VIH persiste dans des réservoirs latents de cellules T CD4+ au repos qui hébergent un provirus intégré, qui n’est pas éliminé par les médicaments actuels et constitue le principal obstacle à la guérison du VIH.
Antiviraux à action directe contre l’hépatite C
Le développement d’antiviraux à action directe (AAD) contre le virus de l’hépatite C (VHC) représente une réalisation historique dans le traitement antiviral, atteignant des taux de guérison supérieurs à 95 % avec des schémas thérapeutiques entièrement oraux et sans interféron de 8 à 12 semaines. Les AAD ciblent trois protéines du VHC : la protéase NS3/4A (grazoprévir, glécaprévir), la NS5A (lédipasvir, velpatasvir) et l’ARN polymérase NS5B (sofosbuvir). Les schémas thérapeutiques combinés tels que le sofosbuvir-velpatasvir sont pangénotypiques et efficaces contre les six principaux génotypes du VHC. Les taux de guérison élevés et la tolérabilité du traitement par DAA ont conduit l’Organisation mondiale de la santé à se fixer comme objectif d’éliminer l’hépatite virale en tant que menace pour la santé publique d’ici 2030. Le traitement par DAA réduit le risque de cirrhose du foie, de carcinome hépatocellulaire et de mortalité liée au foie, bien que les patients atteints de fibrose avancée restent à risque de carcinome hépatocellulaire et nécessitent une surveillance continue.
Mécanismes de résistance aux antiviraux
La résistance aux médicaments apparaît lorsque des mutations dans la protéine cible virale réduisent la liaison au médicament tout en maintenant les fonctions virales essentielles. Les virus à ARN ont des taux de mutation élevés de 10⁻³ à 10⁻⁵ par nucléotide et par réplication en raison d’ARN polymérases ARN-dépendantes sujettes aux erreurs et dépourvues d’activité de relecture, produisant un essaim de variantes étroitement liées appelées quasi-espèces. Les variantes résistantes préexistantes présentes à de faibles fréquences dans la population virale peuvent être sélectionnées sous la pression médicamenteuse et devenir dominantes en quelques jours, voire semaines. Les mécanismes de résistance comprennent une réduction de la liaison du médicament (mutations dans le site de liaison du médicament), une expression accrue de la cible, une exclusion du médicament des cellules et une amélioration du métabolisme du médicament. Dans le VIH, la résistance aux INTI se produit par des mutations qui augmentent la discrimination contre l’analogue nucléosidique (K65R, M184V) ou qui favorisent l’excision de l’analogue incorporé (mutations de l’analogue de la thymidine). Les mutations de résistance aux INNTI, telles que K103N et Y181C, réduisent la liaison à une poche hydrophobe proche du site actif de la transcriptase inverse. Les mutations de résistance à l’intégrase (R263K, G140S/Q148H) réduisent la liaison au dolutégravir. Dans la grippe, la mutation H275Y de la neuraminidase N1 confère une résistance à l’oseltamivir, et la mutation S31N de M2 confère une résistance à l’adamantane.
Thérapie combinée et gestion de la résistance
La thérapie combinée avec plusieurs médicaments ciblant différentes protéines virales est l’approche standard pour prévenir la résistance, car la probabilité qu’un seul virus acquière simultanément plusieurs mutations de résistance est le produit de probabilités de mutation individuelles et est donc extrêmement faible. Pour le VIH, l’association d’un TAR avec trois médicaments appartenant à au moins deux classes constitue la norme de soins. Pour le VHC, les combinaisons de deux ou trois AAD présentant des profils de résistance distincts permettent d’obtenir des taux de guérison supérieurs à 95 % et préviennent l’émergence de résistances pendant le traitement. L’observance du traitement est essentielle à la prévention de la résistance, car des niveaux de médicament sous-optimaux résultant de doses oubliées permettent une réplication virale de faible niveau et la sélection de variants résistants. La surveillance thérapeutique des médicaments et les tests de résistance (génotypiques et phénotypiques) guident la sélection et le changement de régime chez les patients présentant une virémie détectable. Pour la grippe, les inhibiteurs de la neuraminidase restent efficaces contre la plupart des souches en circulation malgré les variations saisonnières de la prévalence de la résistance, et le baloxavir constitue une alternative dotée d’un nouveau mécanisme.
Nouvelles stratégies antivirales
Les approches antivirales émergentes visent à améliorer l’efficacité, à élargir l’activité et à réduire le risque de résistance. Les thérapies dirigées vers l’hôte ciblent les facteurs de l’hôte nécessaires à la réplication virale plutôt que les protéines virales, ce qui constitue une barrière plus élevée à la résistance car les gènes de l’hôte ne subissent pas de mutation sous la pression des médicaments. Les exemples incluent les inhibiteurs de la protéase hôte TMPRSS2, qui traite la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 pour l’entrée, et les inhibiteurs des cyclophilines, qui sont nécessaires à la réplication du VHC et du VIH. Des antiviraux à large spectre ciblant les fonctions virales conservées ou les dépendances communes à l’hôte pourraient permettre de se préparer contre de futures menaces pandémiques, notamment le favipiravir (un analogue de purine actif contre de nombreux virus à ARN) et le GS-5734 (remdesivir). Les thérapies par anticorps monoclonaux, telles que le bamlanivimab pour le SRAS-CoV-2 et le palivizumab pour le virus respiratoire syncytial, confèrent une immunité passive aux patients à haut risque. Les thérapies basées sur l’interférence ARN utilisant des siARN ou des oligonucléotides antisens représentent une approche programmable, tandis que les systèmes CRISPR-Cas sont explorés pour le clivage direct des génomes viraux ou de l’ADN proviral.
