Le système immunitaire a développé des mécanismes sophistiqués pour distinguer le soi du non-soi et pour réguler l’ampleur des réponses immunitaires. Lorsque ces mécanismes échouent, le résultat peut être soit une auto-immunité, où les réponses immunitaires sont dirigées contre des auto-antigènes, soit une hypersensibilité, où les réponses immunitaires sont excessives, prolongées ou ciblées de manière inappropriée contre des antigènes environnementaux inoffensifs.

Mécanismes de l’auto-immunité

L’auto-immunité résulte d’une rupture des mécanismes d’auto-tolérance qui empêchent normalement les lymphocytes d’attaquer les propres tissus. La tolérance centrale élimine les lymphocytes T autoréactifs au cours du développement thymique par sélection négative, mais ce processus est incomplet et certains lymphocytes T autoréactifs s’échappent vers la périphérie. Les mécanismes de tolérance périphériques, notamment l’anergie (inactivation fonctionnelle), la suppression immunitaire par les cellules T régulatrices (Treg) et la mort cellulaire induite par l’activation (AICD), contrôlent normalement ces cellules autoréactives échappées. L’auto-immunité se développe lorsque ces mécanismes de régulation sont dépassés ou défectueux. La perte de tolérance à soi est multifactorielle et implique une prédisposition génétique, des déclencheurs environnementaux tels qu’une infection ou une lésion tissulaire et des événements stochastiques. Le mimétisme moléculaire se produit lorsque des antigènes microbiens partagent une séquence ou une similarité structurelle avec des auto-antigènes, activant ainsi des cellules T ou B à réaction croisée. La propagation des épitopes fait référence à la diversification de la réponse auto-immune d’un auto-épitope à des épitopes supplémentaires sur la même ou sur des auto-protéines différentes, à mesure que les lésions tissulaires libèrent de nouveaux antigènes.

Facteurs génétiques dans l’auto-immunité

La susceptibilité génétique aux maladies auto-immunes implique plusieurs gènes, chacun contribuant modestement au risque. Les associations génétiques les plus fortes correspondent à la région du CMH. Des allèles HLA spécifiques sont associés à des maladies auto-immunes particulières : HLA-DRB104:01 pour la polyarthrite rhumatoïde, HLA-DQB102:01 et HLA-DQB103:02 pour la maladie coeliaque, HLA-DRB115:01 pour la sclérose en plaques et HLA-DR3/DR4 pour le diabète de type 1. Les gènes non-CMH contribuent également, notamment PTPN22, qui code pour une tyrosine phosphatase qui régule la signalisation des récepteurs des lymphocytes T et des lymphocytes B ; CTLA4, un récepteur inhibiteur qui limite l’activation des lymphocytes T ; IL2RA (CD25), la chaîne α du récepteur de l’IL-2 de haute affinité essentielle à la fonction Treg ; et PTPN2, impliqué dans la signalisation des cytokines. De nombreuses variantes de risque auto-immunes sont situées dans des régions régulatrices non codantes et affectent les niveaux d’expression des gènes plutôt que le codage des protéines. Des études d’association à l’échelle du génome ont identifié plus de 200 locus à risque de maladies auto-immunes, avec un chevauchement important entre différentes maladies, suggérant des mécanismes pathogéniques communs.

Hypersensibilité de type I

L’hypersensibilité de type I, également appelée hypersensibilité immédiate ou allergique, est médiée par les anticorps IgE et la dégranulation des mastocytes. Lors de la première exposition à un allergène, les cellules Th2 favorisent le changement de classe vers les IgE, qui se lient aux récepteurs FcεRI de haute affinité sur les mastocytes et les basophiles. Une exposition ultérieure au même allergène réticule les IgE liées à la surface, déclenchant la dégranulation des mastocytes en quelques minutes, libérant des médiateurs préformés, notamment l’histamine, la tryptase et l’héparine. Les médiateurs nouvellement synthétisés, notamment les leucotriènes, les prostaglandines et les cytokines telles que l’IL-4, l’IL-5 et l’IL-13, sont également libérés en quelques heures. Les manifestations cliniques vont de la rhinite allergique légère (rhume des foins) et de l’urticaire (urticaire) à l’anaphylaxie systémique sévère caractérisée par un bronchospasme, un œdème laryngé, une hypotension et un collapsus cardiovasculaire. L’asthme allergique implique une dégranulation des mastocytes dans les voies respiratoires inférieures, entraînant une bronchoconstriction, une hypersécrétion de mucus et une inflammation chronique des voies respiratoires avec infiltration d’éosinophiles. Les allergies alimentaires, notamment les allergies aux arachides, aux noix, aux fruits de mer et au lait, touchent environ 8 % des enfants et 3 % des adultes et comportent un risque d’anaphylaxie.

Hypersensibilité de type II

L’hypersensibilité de type II implique la destruction de cellules ou de tissus médiée par les anticorps, généralement par le biais d’IgG ou d’IgM dirigées contre des antigènes de surface cellulaire ou de matrice extracellulaire. La liaison des anticorps peut provoquer des dommages cellulaires par plusieurs mécanismes : l’activation du complément via la voie classique conduisant à la formation d’un complexe d’attaque membranaire et à la lyse cellulaire ; opsonisation et phagocytose des cellules recouvertes d’anticorps par les macrophages via les récepteurs Fcγ ; et cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) par les cellules NK. Des exemples d’hypersensibilité de type II comprennent l’anémie hémolytique auto-immune, dans laquelle les anticorps dirigés contre les antigènes des globules rouges provoquent une lyse médiée par le complément ; thrombocytopénie immunitaire, avec anticorps contre les glycoprotéines plaquettaires ; le syndrome de Goodpasture, dans lequel les anticorps anti-membrane basale glomérulaire ciblent le collagène de type IV dans les reins et les poumons ; et le pemphigus vulgaire, avec des anticorps contre les molécules d’adhésion desmogléine dans la peau. Les réactions transfusionnelles hémolytiques et la maladie hémolytique du nouveau-né (érythroblastose fœtale) sont des exemples d’hypersensibilité de type II médiée par les alloanticorps.

Hypersensibilité de type III

L’hypersensibilité de type III est médiée par des complexes immuns formés lorsque les anticorps se lient à des antigènes solubles dans la circulation ou dans les tissus. Le dépôt de complexes immuns dans les parois des vaisseaux sanguins, les glomérules, les articulations et d’autres tissus déclenche l’activation du complément et le recrutement des neutrophiles, entraînant des lésions tissulaires inflammatoires. La maladie sérique, historiquement induite par l’injection de protéines sériques étrangères, est le prototype de la réaction systémique de type III. Le lupus érythémateux systémique (LED) est une maladie auto-immune caractérisée par des anticorps antinucléaires et des dépôts de complexes immuns dans plusieurs organes, notamment la glomérulonéphrite (rein), l’arthrite (articulations), la sérite (plèvre et péricarde) et la vascularite. La réaction d’Arthus est une hypersensibilité locale de type III provoquée par l’injection d’un antigène chez un individu présentant des taux élevés d’anticorps circulants. La glomérulonéphrite post-streptococcique résulte du dépôt de complexes immuns dans les glomérules à la suite d’une infection streptococcique du groupe A, avec des anticorps contre les antigènes streptococciques réagissant de manière croisée avec les composants glomérulaires.

Hypersensibilité de type IV

L’hypersensibilité de type IV, également appelée hypersensibilité de type retardée (DTH), est médiée par des cellules T sensibilisées plutôt que par des anticorps et se développe 24 à 72 heures après l’exposition à l’antigène. Les cellules CD4+ Th1 reconnaissant l’antigène produisent de l’IFN-γ et du TNF-α, activant les macrophages et favorisant la formation de granulomes. Le test cutané à la tuberculine (test de Mantoux) pour l’infection tuberculeuse latente en est un exemple classique : l’injection intradermique de dérivé protéique purifié (PPD) de Mycobacterium tuberculosis induit une induration locale au site d’injection chez les individus sensibilisés. La dermatite de contact, causée par des haptènes tels que l’urushiol (herbe à puce), le nickel et les parfums, implique des cellules T cytotoxiques CD8+ qui tuent les kératinocytes exprimant des auto-peptides modifiés, entraînant des lésions cutanées vésiculaires. La maladie cœliaque est provoquée par les lymphocytes T CD4+ reconnaissant les peptides désamidés du gluten présentés par HLA-DQ2 ou HLA-DQ8, produisant de l’IFN-γ et provoquant une atrophie villeuse dans l’intestin grêle. L’hypersensibilité de type IV est également à l’origine de maladies granulomateuses, notamment la tuberculose, la lèpre et la sarcoïdose.

Maladies auto-immunes des principaux organes

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire chronique affectant les articulations synoviales, provoquée par des auto-anticorps (facteur rhumatoïde et anticorps anti-protéine citrullinée, ACPA) et une inflammation médiée par Th17 conduisant à la destruction des os et du cartilage. Le diabète de type 1 résulte de la destruction auto-immune des cellules β pancréatiques par les lymphocytes T CD8+ reconnaissant l’insuline et d’autres antigènes des cellules β, conduisant à un déficit en insuline. La sclérose en plaques implique une démyélinisation médiée par les lymphocytes T et les anticorps dans le système nerveux central, les lymphocytes T autoréactifs reconnaissant les antigènes de la myéline, notamment la protéine basique de la myéline (MBP), la protéine protéolipide (PLP) et la glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline (MOG). Les maladies inflammatoires de l’intestin, notamment la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, résultent d’une réponse immunitaire dérégulée contre le microbiote intestinal commensal chez des individus génétiquement sensibles, les cellules Th17 et Th1 étant à l’origine de l’inflammation intestinale. Le thème commun aux maladies auto-immunes est la perte de tolérance à des auto-antigènes spécifiques chez les individus génétiquement prédisposés, souvent déclenchée par des facteurs environnementaux tels qu’une infection, le tabagisme ou des altérations du microbiome.