Les cellules des organismes multicellulaires n’existent pas de manière isolée mais sont intégrées dans un réseau complexe de contacts adhésifs et de macromolécules extracellulaires qui déterminent ensemble l’architecture tissulaire, les propriétés mécaniques et la dynamique de la signalisation. Les molécules d’adhésion cellulaire et la matrice extracellulaire (MEC) coordonnent le développement, maintiennent l’intégrité des tissus et jouent un rôle central dans la cicatrisation des plaies, les réponses immunitaires et les métastases cancéreuses.
Jonctions d’adhésion cellule-cellule
Les cellules épithéliales et endothéliales forment des jonctions intercellulaires spécialisées qui assurent la résistance mécanique et la fonction de barrière. Les jonctions adhérentes sont basées sur des molécules d’adhésion de cadhérine qui forment des interactions homophiles entre les cellules adjacentes ; le domaine cytoplasmique des cadhérines lie la β-caténine, qui se lie à l’α-caténine et au cytosquelette d’actine, créant ainsi une ceinture d’adhésion continue autour de la cellule. Des jonctions serrées, composées de claudines et d’occludines, scellent l’espace paracellulaire et établissent la polarité apical-basale en empêchant la diffusion latérale des protéines membranaires. Les desmosomes utilisent des cadhérines de desmocolline et de desmogléine qui se lient à des filaments intermédiaires via des protéines de la famille des plakines, offrant ainsi une résilience mécanique aux tissus soumis à des contraintes de cisaillement, tels que la peau et le muscle cardiaque. Les jonctions lacunaires, formées par des protéines connexines assemblées en connexons hexamériques, créent des canaux directs pour les petites molécules et les ions entre les cellules adjacentes, permettant ainsi un couplage électrique et métabolique essentiel aux fonctions tissulaires coordonnées telles que la contraction cardiaque et la signalisation neuronale.
Cadhérines et Sélectines
Les cadhérines sont des molécules d’adhésion dépendantes du calcium qui assurent l’adhésion cellule-cellule homophile. Les cadhérines classiques, notamment la E-cadhérine (épithéliale), la N-cadhérine (neurale) et la VE-cadhérine (endothéliale vasculaire), sont des protéines transmembranaires à passage unique avec des répétitions de cadhérine extracellulaire qui forment des dimères adhésifs avec des cadhérines identiques sur des cellules opposées. Les modèles d’expression des cadhérines déterminent la ségrégation tissulaire au cours du développement : les cellules exprimant différentes cadhérines se trient en couches séparées, un phénomène essentiel à la gastrulation et à l’organogenèse. Les sélectines sont des lectines dépendantes du calcium qui assurent l’adhésion transitoire des leucocytes à l’endothélium vasculaire au cours de l’inflammation. La L-sélectine sur les leucocytes, la E-sélectine sur l’endothélium activé et la P-sélectine sur les plaquettes et l’endothélium se lient à des ligands glycosylés tels que la PSGL-1, assurant la médiation du roulement des leucocytes le long de la paroi vasculaire avant une adhésion ferme et une extravasation.
Intégrines
Les intégrines sont des récepteurs transmembranaires hétérodimères composés de sous-unités α et β qui assurent l’adhésion cellule-ECM et la signalisation bidirectionnelle. Dix-huit sous-unités α et huit sous-unités β s’assemblent en 24 hétérodimères d’intégrines distincts avec des préférences spécifiques de liaison au ligand, notamment les récepteurs de collagène (α1β1, α2β1), les récepteurs de laminine (α3β1, α6β1, α7β1) et les récepteurs de liaison aux motifs RGD (arginine-glycine-aspartate) (αVβ3, α5β1) qui reconnaissent la fibronectine, la vitronectine et le fibrinogène. Les intégrines existent dans une conformation courbée et inactive et subissent une activation conformationnelle via une signalisation inversée déclenchée par des signaux intracellulaires tels que la taline et le kindlin se liant à la queue β cytoplasmique, passant à un état étendu de haute affinité. Le regroupement d’intégrines activées au niveau des adhérences focales relie l’ECM au cytosquelette d’actine via des protéines adaptatrices, notamment la taline, la vinculine, la paxilline et la kinase d’adhésion focale (FAK), qui s’assemblent en plates-formes de signalisation dynamiques qui régulent la prolifération, la survie, la migration et la différenciation cellulaire.
Composants de la matrice extracellulaire
La MEC est un réseau complexe de macromolécules sécrétées organisées en un échafaudage qui fournit un soutien structurel et des signaux biochimiques. Les collagènes sont les protéines ECM les plus abondantes, avec au moins 28 types chez les vertébrés ; les collagènes fibrillaires (types I, II, III, V) s’assemblent en fibres solides à triple hélice qui fournissent une résistance à la traction, tandis que les collagènes formant un réseau (type IV) forment des réseaux en forme de feuille dans les membranes basales. L’élastine, ainsi que les glycoprotéines microfibrillaires, notamment les fibrillines, forment des fibres élastiques qui permettent aux tissus tels que la peau, les poumons et les artères de s’étirer et de reculer. Les protéoglycanes sont constitués d’une protéine centrale avec des chaînes de glycosaminoglycanes (GAG) liées de manière covalente, notamment l’hyaluronane, le sulfate de chondroïtine, l’héparane sulfate et le kératane sulfate, qui séquestrent l’eau et les facteurs de croissance, fournissant ainsi l’hydratation et régulant la disponibilité des molécules de signalisation. Les glycoprotéines matricielles multi-adhésives, notamment la fibronectine, les laminines, la ténascine et la thrombospondine, contiennent plusieurs domaines qui se lient aux cellules, à d’autres composants de la MEC et aux facteurs de croissance, organisant l’architecture de la MEC et modulant le comportement cellulaire.
Membranes basales
Les membranes basales sont des structures ECM spécialisées en forme de feuille qui sous-tendent les cellules épithéliales et endothéliales et entourent les cellules musculaires, nerveuses et adipeuses. Les principaux composants sont le collagène de type IV, les laminines, le nidogène et le protéoglycane perlécan héparane sulfate. Les laminines forment des structures en forme de croix qui s’auto-assemblent en réseaux et se lient aux intégrines et au dystroglycane à la surface des cellules. Nidogen relie les réseaux de laminine et de collagène IV, stabilisant ainsi l’architecture de la membrane basale. Les réseaux de collagène de type IV assurent la stabilité mécanique et le perlecan contribue à la filtration sélective de charge dans la membrane basale glomérulaire du rein. Les membranes basales servent de barrières de perméabilité sélectives, fournissent un ancrage pour la polarité cellulaire et présentent des facteurs de croissance et des chimiokines immobilisés qui guident la migration cellulaire pendant le développement et la surveillance immunitaire.
Dégradation et remodelage de l’ECM
L’ECM subit un remodelage continu grâce à l’action régulée des métalloprotéinases matricielles (MMP), une famille d’endopeptidases dépendantes du zinc qui dégradent collectivement tous les composants de l’ECM. Les MMP sont sécrétées sous forme de zymogènes inactifs et activées par clivage protéolytique, et leur activité est étroitement contrôlée par les inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases (TIMP). La dégradation de la MEC est essentielle à la morphogenèse développementale, à l’angiogenèse et à la réparation des tissus, mais une activité excessive des MMP contribue à la destruction pathologique de la matrice dans l’arthrite, l’athérosclérose et l’invasion tumorale. Au cours des métastases cancéreuses, les cellules tumorales régulent positivement l’expression de la MMP pour dégrader les membranes basales et envahir les tissus environnants, pénétrer dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques et établir des tumeurs secondaires sur des sites distants.
Migration cellulaire
La migration cellulaire est un processus coordonné en plusieurs étapes piloté par la réorganisation dynamique du cytosquelette d’actine et l’adhésion médiée par les intégrines. La migration commence par la saillie du bord d’attaque par polymérisation de l’actine, formant des lamellipodes en forme de feuille ou des filopodes en forme de doigt qui explorent l’environnement de la MEC. De nouvelles adhérences se forment au bord d’attaque entre les intégrines et les composants ECM, fournissant ainsi des points de traction. Le corps cellulaire avance grâce à la contraction de l’actomyosine et les adhérences à l’arrière de la cellule se désassemblent, permettant la rétraction du bord de fuite. La migration directionnelle est guidée par des gradients chimiotactiques, des gradients haptoctiques (adhésifs) et un guidage de contact par l’alignement des fibres ECM, les GTPases de la famille Rho (Rho, Rac, Cdc42) agissant comme régulateurs principaux de la dynamique du cytosquelette et du renouvellement des adhésions.
