La mort cellulaire est un processus biologique fondamental essentiel au développement embryonnaire, à l’homéostasie tissulaire et à l’élimination des cellules endommagées ou infectées. Différentes formes de mort cellulaire se distinguent par leurs mécanismes moléculaires, leurs caractéristiques morphologiques et leurs conséquences immunologiques, allant de l’élimination silencieuse et programmée des cellules lors de l’apoptose à la rupture inflammatoire des cellules nécrotiques.
Apoptose
L’apoptose est une forme génétiquement programmée de mort cellulaire caractérisée par un rétrécissement cellulaire, une condensation de la chromatine, une fragmentation nucléaire, un saignement de la membrane plasmique et la formation de corps apoptotiques phagocytés par les macrophages ou les cellules voisines sans déclencher d’inflammation. Deux voies principales déclenchent l’apoptose. La voie extrinsèque est activée par les récepteurs de mort de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF), notamment les récepteurs Fas, TNF 1 et TRAIL, lors de la liaison de leurs ligands respectifs. La trimérisation des récepteurs recrute des protéines adaptatrices telles que FADD et la procaspase-8 pour former le complexe de signalisation induisant la mort (DISC), conduisant à l’activation de la caspase-8. La caspase-8 clive et active ensuite les caspases-3, -6 et -7, bourreaux en aval, qui démantelent la cellule en clivant les protéines du cytosquelette, les lamines nucléaires et les inhibiteurs des DNases. La voie intrinsèque est déclenchée par des signaux de stress intracellulaire, notamment des dommages à l’ADN, le retrait du facteur de croissance, l’hypoxie et le stress du RE, conduisant à une perméabilisation de la membrane externe mitochondriale (MOMP) médiée par les membres pro-apoptotiques de la famille BCL-2, BAX et BAK. MOMP libère le cytochrome c des mitochondries dans le cytoplasme, où il se lie à l’APAF-1 pour former l’apoptosome, activant la caspase-9 et les caspases bourreaux en aval. Les membres anti-apoptotiques de la famille BCL-2, notamment BCL-2, BCL-XL et MCL-1, inhibent la MOMP, et l’équilibre entre les protéines pro et anti-apoptotiques détermine le sort des cellules.
Nécrose et nécroptose
La nécrose a longtemps été considérée comme une forme non régulée de mort cellulaire provoquée par une blessure physique ou chimique extrême, caractérisée par un gonflement cellulaire, une rupture de la membrane plasmique et la libération du contenu intracellulaire qui déclenche une inflammation. Cependant, une forme régulée de nécrose appelée nécroptose a été identifiée, médiée par les protéines kinases interagissant avec les récepteurs RIPK1 et RIPK3 et la pseudokinase MLKL. La nécroptose est déclenchée par l’activation du récepteur de mort dans des conditions où la caspase-8 est inhibée, comme lors d’une infection virale lorsque les virus produisent des inhibiteurs de la caspase. RIPK1 et RIPK3 forment un complexe nécrosomique qui phosphoryle MLKL, qui s’oligomérise et se déplace vers la membrane plasmique, formant des pores provoquant une rupture de la membrane. La nécroptose est impliquée dans les lésions d’ischémie-reperfusion, la pancréatite et les maladies inflammatoires, et sa nature régulée offre des cibles thérapeutiques pour les affections dans lesquelles la mort cellulaire apoptotique est bloquée. D’autres formes de nécrose régulée comprennent la pyroptose, médiée par des caspases inflammatoires (caspase-1, -4, -5, -11) qui clivent la gasdermine D pour former des pores membranaires et activent simultanément la libération d’IL-1β et d’IL-18, et la ferroptose, une forme de mort cellulaire dépendante du fer entraînée par la peroxydation lipidique et inhibée par la glutathion peroxydase 4 (GPX4).
Autophagie
L’autophagie est un processus catabolique conservé dans lequel les cellules dégradent et recyclent les composants cytoplasmiques via la machinerie lysosomale, servant de mécanisme de survie en cas de privation de nutriments et de stress. Il existe trois formes d’autophagie : la macroautophagie, la microautophagie et l’autophagie médiée par un chaperon. En macroautophagie, un phagophore à double membrane se forme autour de la cargaison cytoplasmique, s’allonge et se ferme pour former un autophagosome qui fusionne avec les lysosomes pour former des autolysosomes, où la cargaison est dégradée par les hydrolases lysosomales. Le processus est régulé par les protéines liées à l’autophagie (ATG) et la kinase mTOR, qui inhibe l’autophagie dans des conditions riches en nutriments. Le complexe ULK1/2 initie la formation de l’autophagosome, le complexe PI3K III (VPS34, Beclin-1) produit du PI3P pour la nucléation membranaire et les systèmes de conjugaison ATG5-ATG12/ATG16L1 et LC3 assurent l’expansion et la fermeture des phagophores. Alors que l’autophagie favorise principalement la survie cellulaire en fournissant des nutriments et en éliminant les organites endommagés, une autophagie excessive peut conduire à une mort cellulaire programmée de type II. Le dysfonctionnement de l’autophagie est lié aux maladies neurodégénératives (accumulation d’agrégats de protéines), au cancer (suppression ou promotion de tumeurs dépendant du contexte), aux maladies infectieuses et au vieillissement.
La famille BCL-2 dans la régulation de la mort cellulaire
La famille de protéines BCL-2 constitue un point de contrôle critique contrôlant la voie intrinsèque de l’apoptose. La famille comprend trois groupes fonctionnels : les membres pro-survie (BCL-2, BCL-XL, MCL-1, BCL-W, A1) qui inhibent l’apoptose en séquestrant les protéines pro-apoptotiques ; des effecteurs pro-apoptotiques (BAX, BAK) qui s’oligomérisent dans la membrane externe mitochondriale pour médier le MOMP ; et des protéines pro-apoptotiques uniquement BH3 (BIM, BID, PUMA, NOXA, BAD) qui détectent le stress cellulaire et activent directement BAX/BAK ou neutralisent les membres pro-survie. Les mimétiques BH3, petites molécules qui inhibent les membres de la famille BCL-2 favorables à la survie, sont apparus comme des traitements anticancéreux efficaces. Le vénétoclax, qui inhibe sélectivement BCL-2, est approuvé pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique et s’avère prometteur dans d’autres hémopathies malignes. La sélectivité des mimétiques BH3 pour différentes protéines favorables à la survie permet une approche de médecine de précision basée sur le profil de dépendance des tumeurs individuelles.
Caspases
Les caspases sont des protéases cystéine-aspartique qui servent de bourreaux centraux de l’apoptose. Ils sont synthétisés sous forme de zymogènes inactifs (procaspases) qui nécessitent un clivage protéolytique pour être activés. Les caspases initiatrices (caspase-8, -9, -10) contiennent de longs pro-domaines avec des motifs d’interaction protéique (DED pour les caspases-8 et -10, CARD pour la caspase-9) qui facilitent le recrutement dans les complexes de signalisation et l’activation induite par la dimérisation. Les caspases bourreaux (caspase-3, -6, -7) manquent de longs pro-domaines et sont activées par le clivage médié par la caspase initiatrice. Les caspases bourreaux activées clivent des centaines de substrats cellulaires, y compris l’inhibiteur de la DNase ICAD, libérant ainsi la CAD pour fragmenter l’ADN ; les lamines nucléaires, provoquant l’effondrement nucléaire ; des protéines du cytosquelette telles que l’actine et la fodrine ; et les protéines impliquées dans l’adhésion cellulaire et la signalisation. L’activité des caspases est régulée par les protéines inhibitrices de l’apoptose (IAP), qui se lient et inhibent les caspases actives, et par les protéines antagonistes de l’IAP Smac/DIABLO et HtrA2/Omi qui sont libérées par les mitochondries pendant l’apoptose.
Mort cellulaire liée au développement et à la maladie
La mort cellulaire programmée est essentielle au développement normal. Au cours de l’embryogenèse, l’apoptose sculpte les tissus en supprimant les bandes interdigitales pour former les doigts et les orteils, élimine les neurones en excès qui ne parviennent pas à établir des connexions synaptiques et supprime les lymphocytes autoréactifs pour établir une tolérance immunitaire. Chez l’adulte, environ 50 à 70 milliards de cellules meurent chaque jour par apoptose dans le corps humain, équilibrant ainsi la division cellulaire pour maintenir l’homéostasie des tissus. Les défauts de l’apoptose contribuent à un large éventail de maladies. L’apoptose excessive est à l’origine de troubles neurodégénératifs, notamment les maladies d’Alzheimer, de Parkinson et de Huntington, où l’accumulation de protéines mal repliées déclenche la mort des cellules neuronales. Une apoptose insuffisante favorise le cancer en permettant aux cellules présentant des dommages à l’ADN ou des mutations oncogènes de survivre et d’accumuler des mutations supplémentaires, et en permettant une résistance à la chimiothérapie et aux radiations cytotoxiques. La nécroptose et la pyroptose contribuent à la pathologie des maladies inflammatoires et infectieuses, tandis que le dysfonctionnement de l’autophagie est lié aux troubles métaboliques, à la neurodégénérescence et au cancer.
