Les chromosomes sont les porteurs physiques de l’information génétique, constitués de longues molécules d’ADN étroitement enroulées autour des protéines histones. L’organisation hiérarchique de l’ADN en chromosomes est essentielle pour intégrer le génome dans le noyau, réguler l’expression des gènes et assurer une ségrégation précise des chromosomes lors de la division cellulaire.
Emballage d’ADN et nucléosome
L’unité de base de la chromatine est le nucléosome, composé d’environ 147 paires de bases d’ADN enroulées autour d’un octamère de protéines histones centrales - deux copies chacune de H2A, H2B, H3 et H4. Les nucléosomes sont reliés par des segments d’ADN de liaison de 20 à 90 paires de bases, l’histone H1 se liant aux points d’entrée et de sortie du nucléosome pour stabiliser le repliement d’ordre supérieur. Cette structure de perles sur une chaîne représente la fibre de 10 nm, le premier niveau de compactage de l’ADN, qui réduit la longueur de l’ADN d’environ sept fois. Les protéines histones sont riches en acides aminés basiques (lysine et arginine) qui neutralisent la charge négative du squelette de l’ADN, et leurs queues N-terminales dépassent du nucléosome pour subir des modifications post-traductionnelles qui régulent la structure de la chromatine.
Structure de la chromatine d’ordre supérieur
La fibre de 10 nm est ensuite enroulée en une fibre de 30 nm, stabilisée par les interactions entre les molécules d’histone H1 et les domaines de queue des histones centrales. Cette structure est organisée en domaines topologiquement associés (TAD), régions génomiques d’environ 100 kb à 1 Mb au sein desquelles les séquences d’ADN interagissent plus fréquemment entre elles qu’avec des séquences extérieures au domaine. Les limites du TAD sont établies par le CTCF (facteur de liaison CCCTC) et le complexe de cohésine, qui forment ensemble des structures en boucle qui facilitent les interactions amplificateur-promoteur tout en empêchant les interférences inappropriées entre domaines voisins. Au-delà des TAD, la chromatine est compartimentée en compartiments A actifs (euchromatine) et compartiments B inactifs (hétérochromatine), chacun ayant des propriétés biochimiques et des positions nucléaires distinctes.
Euchromatine et hétérochromatine
L’euchromatine est moins condensée, riche en gènes et active sur le plan transcriptionnel, caractérisée par des modifications d’histone telles que la triméthylation de la lysine 4 H3 (H3K4me3) au niveau des régions promotrices et la triméthylation de la lysine 36 H3 (H3K36me3) le long des corps génétiques. L’hétérochromatine est dense, silencieuse sur le plan transcriptionnel et peut être divisée en deux formes. L’hétérochromatine constitutive est condensée en permanence dans des régions telles que les centromères et les télomères, enrichie en triméthylation H3 lysine 9 (H3K9me3) et liée par la protéine hétérochromatine 1 (HP1). L’hétérochromatine facultative est conditionnellement silencieuse, comme le chromosome X inactif chez les mammifères femelles, et est marquée par la triméthylation H3 lysine 27 (H3K27me3) déposée par le complexe répressif Polycomb 2 (PRC2).
Centromères et kinétochores
Le centromère est la région rétrécie du chromosome où les chromatides sœurs sont maintenues ensemble et où s’assemble le kinétochore. Chez la plupart des eucaryotes, les centromères sont définis par la présence de la variante d’histone H3 CENP-A, qui remplace le H3 conventionnel dans les nucléosomes centromériques et sert de marque épigénétique pour l’identité des centromères. Le kinétochore est un grand complexe protéique qui s’assemble sur le centromère et assure la médiation de l’attachement aux microtubules du fuseau pendant la mitose et la méiose, générant la force nécessaire au mouvement des chromosomes et activant le point de contrôle de l’assemblage du fuseau.
Télomères et sénescence réplicative
Les télomères sont des séquences d’ADN répétitives (TTAGGG chez les vertébrés) situées aux extrémités des chromosomes linéaires qui protègent contre la dégradation, la fusion et la reconnaissance comme dommage à l’ADN. La longueur des télomères est maintenue par la télomérase, une enzyme ribonucléoprotéique qui ajoute des répétitions télomériques aux extrémités des chromosomes à l’aide de sa matrice d’ARN intrinsèque. La télomérase est active dans les cellules germinales, les cellules souches et la plupart des cellules cancéreuses, mais elle est réprimée dans les cellules somatiques, entraînant un raccourcissement progressif des télomères à chaque division cellulaire. Lorsque les télomères deviennent extrêmement courts, la cellule entre en sénescence réplicative ou subit l’apoptose, reliant la biologie des télomères au vieillissement et au cancer.
Bandes chromosomiques et caryotypage
Les chromosomes sont visualisés pendant la métaphase lorsqu’ils sont condensés au maximum. Les techniques de coloration telles que les bandes de Giemsa (bandes G) produisent des bandes claires et sombres caractéristiques qui reflètent les variations régionales de la composition des bases et de la densité génétique : les bandes G-light sont riches en GC et en gènes, tandis que les bandes G-sombres sont riches en AT et pauvres en gènes. Un caryotype est un affichage ordonné du complément chromosomique complet, classé par taille, position du centromère et motif de bandes, utilisé pour détecter des anomalies chromosomiques telles que les aneuploïdies (trisomie 21, monosomie X), les translocations (chromosome de Philadelphie dans la leucémie myéloïde chronique) et les délétions ou duplications importantes.
Anomalies chromosomiques
Les anomalies numériques comprennent la polyploïdie (ensembles supplémentaires de chromosomes, généralement mortels chez l’homme) et l’aneuploïdie (gain ou perte de chromosomes individuels), qui résultent le plus souvent d’une non-disjonction au cours de la méiose et dont la fréquence augmente avec l’âge de la mère. Les anomalies structurelles comprennent les délétions, les duplications, les inversions et les translocations. Les translocations réciproques entre les chromosomes 9 et 22 produisent le chromosome Philadelphie, qui fusionne les gènes BCR et ABL et est à l’origine de la leucémie myéloïde chronique. Les anomalies chromosomiques sont détectées par caryotypage, hybridation in situ par fluorescence (FISH) et analyse de puces à ADN chromosomiques.
