Le système du complément est un composant ancien et essentiel de l’immunité innée, composé de plus de trente protéines circulantes et liées aux membranes qui travaillent ensemble pour éliminer les agents pathogènes. Bien qu’elle fasse partie de la réponse innée, l’activation du complément est renforcée par l’immunité adaptative, créant ainsi un pont entre les deux bras du système immunitaire.
Les trois voies d’activation
La voie classique est initiée par la liaison de C1q à la région Fc des anticorps IgG ou IgM liés à l’antigène, ce qui en fait un lien entre l’immunité adaptative et innée. C1q, avec C1r et C1s, forme le complexe C1, qui clive C4 et C2 pour générer la convertase C3 (C4b2a). La voie de la lectine est déclenchée par la lectine liant le mannose (MBL) ou les ficolines qui se lient aux motifs glucidiques des surfaces microbiennes, conduisant à l’activation des sérine protéases associées à la MBL (MASP) qui clivent également C4 et C2 pour former la même convertase C3. La voie alternative est constitutivement active à de faibles niveaux grâce à l’hydrolyse spontanée du C3 (tickover), générant du C3(H₂O) qui se lie au facteur B, qui est clivé par le facteur D pour former une convertase C3 initiale. Cette voie est amplifiée sur les surfaces pathogènes dépourvues de protéines régulatrices du complément.
La Convertase C3 et la boucle d’amplification
Les trois voies convergent vers la formation de la convertase C3, qui clive C3 en C3a et C3b. C3b est opsoniquement actif, se liant de manière covalente aux surfaces pathogènes via une liaison thioester réactive. Le dépôt de C3b sur une surface forme une C3 convertase supplémentaire (C3bBb) par la voie alternative, créant une puissante boucle de rétroaction positive : chaque molécule de C3 convertase peut générer plusieurs molécules de C3b, recouvrant rapidement la surface de l’agent pathogène d’opsonine. Le C3a est libéré dans la phase fluide sous forme d’anaphylatoxine qui favorise l’inflammation.
La voie terminale et le complexe d’attaque membranaire
La convertase C5 (C4b2a3b en classique/lectine, C3bBb3b en alternative) se forme lorsque C3b se lie à une convertase C3 existante, changeant sa spécificité de C3 à C5. La convertase C5 clive le C5 en C5a, une puissante anaphylatoxine et chimioattractante, et en C5b, qui initie la voie terminale. C5b recrute séquentiellement C6, C7, C8 et plusieurs copies de C9 pour former le complexe d’attaque membranaire (MAC). Le MAC s’insère dans la bicouche lipidique des cellules cibles, formant un pore qui perturbe l’intégrité de la membrane, provoquant une lyse osmotique des bactéries à Gram négatif, des virus enveloppés et d’autres agents pathogènes.
Fonctions biologiques du complément
L’opsonisation est le revêtement des surfaces pathogènes avec C3b et iC3b, qui sont reconnus par les récepteurs du complément (CR1, CR3) sur les phagocytes, améliorant considérablement la phagocytose. Les anaphylatoxines C3a, C4a et C5a se lient à des récepteurs spécifiques couplés aux protéines G sur les mastocytes (déclenchant la dégranulation), les basophiles, les neutrophiles et les cellules endothéliales, favorisant une perméabilité vasculaire accrue, une contraction des muscles lisses et le recrutement de cellules immunitaires vers le site d’infection. Le C5a est particulièrement puissant, agissant comme chimioattractant pour les neutrophiles, les monocytes et les macrophages. Le complément améliore également l’immunité adaptative : le C3d lié aux antigènes est reconnu par CR2 (CD21) sur les cellules B, abaissant jusqu’à 10 000 fois le seuil d’activation des cellules B et favorisant la génération de cellules B mémoire.
Régulation du complément
Le complément est étroitement régulé pour éviter d’endommager les tissus de l’hôte. Les régulateurs solubles comprennent l’inhibiteur C1 (C1-INH), qui bloque l’activité C1r et C1s ; le facteur H et le facteur I, qui inactivent C3b en phase fluide ; et la protéine de liaison C4b (C4BP), qui accélère la dégradation de la convertase C3. Les régulateurs liés à la membrane comprennent le facteur d’accélération de la désintégration (DAF/CD55), qui dissocie les convertases C3 sur les cellules hôtes ; la protéine cofacteur membranaire (MCP/CD46), qui sert de cofacteur pour le clivage de C3b médié par le facteur I ; et CD59 (protectine), qui bloque la formation de MAC en empêchant la polymérisation C9. L’importance de la régulation est démontrée par l’hémoglobinurie paroxystique nocturne, où une mutation du gène PIG-A provoque une perte des régulateurs du complément ancrés au GPI (DAF, CD59) sur les érythrocytes, conduisant à une hémolyse médiée par le complément.
Carences en complément et maladies
Les déficiences génétiques des composants du complément prédisposent à des infections spécifiques. Les déficits en C1q, C4, C2 sont fortement associés au lupus érythémateux disséminé (LED), car une élimination altérée des débris apoptotiques et des complexes immuns conduit à l’auto-immunité. Le déficit en C3 entraîne des infections pyogènes graves et récurrentes, tandis que les déficits en composants terminaux (C5 – C9) augmentent la susceptibilité aux infections récurrentes à Neisseria meningitidis et à Neisseria gonorrhoeae, car la formation de MAC est essentielle pour tuer ces bactéries. Le déficit en MBL est relativement courant et peut augmenter la susceptibilité aux infections respiratoires dans la petite enfance. Les inhibiteurs du complément thérapeutique tels que l’éculizumab, un anticorps monoclonal qui bloque le clivage C5, sont utilisés pour traiter l’hémoglobinurie paroxystique nocturne et le syndrome hémolytique et urémique atypique.
