Les cytokines sont de petites protéines sécrétées qui agissent comme les principaux messagers du système immunitaire, assurant la médiation de la communication entre les cellules pour coordonner les réponses inflammatoires et immunitaires. Les chimiokines sont une sous-classe spécialisée de cytokines qui dirigent la migration des leucocytes vers les sites d’infection et d’inflammation.
Familles de cytokines et classification
Les cytokines peuvent être classées en fonction de leur structure, de leur utilisation ou de leur fonction. La famille des hématopoïétines comprend des interleukines telles que l’IL-2, l’IL-4, l’IL-6, l’IL-7 et l’IL-15, qui partagent une structure de faisceaux à quatre hélices et signalent via des récepteurs qui s’associent à la chaîne gamma commune. La famille du facteur de nécrose tumorale (TNF) comprend le TNF-α, la lymphotoxine et le ligand Fas, qui sont des protéines transmembranaires trimériques qui signalent via les membres de la famille TNFR. La famille de l’interleukine-1 comprend l’IL-1α, l’IL-1β, l’IL-18 et l’IL-33, qui sont générées sous forme de proformes clivées par des caspases activées par l’inflammasome. Les familles d’interférons de type I et de type II comprennent les sous-types IFN-α, IFN-β, IFN-γ et IFN-λ, qui jouent un rôle central dans la défense antivirale. La famille du facteur de croissance transformant β (TGF-β) comprend le TGF-β1, le TGF-β2, le TGF-β3 et les activines, qui régulent la croissance cellulaire, la différenciation et la suppression immunitaire.
Récepteurs de cytokines et signalisation
Les récepteurs de cytokines sont classés en plusieurs familles en fonction de leur homologie structurale. Les récepteurs de cytokines de type I (récepteurs de l’hématopoïétine) se lient aux interleukines et aux facteurs de stimulation des colonies et signalent via les voies JAK-STAT, la dimérisation des récepteurs rapprochant les kinases JAK des queues cytoplasmiques des récepteurs phosphorylées et des facteurs de transcription STAT. Les récepteurs de cytokines de type II se lient aux interférons et aux membres de la famille IL-10, signalant également via les voies JAK-STAT. Les membres de la famille des récepteurs du TNF contiennent des domaines de mort ou des domaines interagissant avec TRAF et activent les cascades de NF-κB, de MAP kinase et de caspase. Les membres de la famille des récepteurs de l’IL-1 signalent via les kinases MyD88 et IRAK l’activation de NF-κB et AP-1. Les antagonistes des récepteurs tels que l’IL-1Ra bloquent de manière compétitive la liaison de l’IL-1 et assurent une régulation naturelle.
Cytokines pro-inflammatoires
Le TNF-α est produit principalement par des macrophages activés et est un régulateur principal de la réponse inflammatoire, induisant de la fièvre, activant les cellules endothéliales pour exprimer des molécules d’adhésion, favorisant le recrutement des neutrophiles et provoquant une cachexie dans l’inflammation chronique. L’IL-1β est produite par les macrophages et les cellules épithéliales après l’activation de l’inflammasome, induisant de la fièvre en tant que pyrogène endogène, favorisant l’activation des lymphocytes T et des lymphocytes B et améliorant l’expression des molécules d’adhésion. L’IL-6 est produite par les macrophages, les lymphocytes T et les fibroblastes, avec des effets pléiotropes comprenant la stimulation de la synthèse protéique en phase aiguë dans le foie, la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et l’activation des lymphocytes T.
Cytokines anti-inflammatoires et régulatrices
L’IL-10 est une puissante cytokine anti-inflammatoire produite par les lymphocytes T régulateurs, les macrophages et les lymphocytes B, inhibant la production de cytokines proinflammatoires telles que le TNF-α, l’IL-1 et l’IL-6 tout en favorisant le passage de la classe de lymphocytes B aux IgG4. Le TGF-β est produit par les lymphocytes T régulateurs, les macrophages et les plaquettes, supprimant la prolifération des lymphocytes T, inhibant l’activité des cellules NK, favorisant la différenciation des lymphocytes T régulateurs et stimulant la cicatrisation des plaies et la fibrose. L’IL-4 et l’IL-13 favorisent l’activation alternative des macrophages, le passage de la classe de cellules B aux IgE et la différenciation Th2, et jouent un rôle central dans les réponses allergiques et l’immunité contre les helminthes.
Chimiokines et migration des leucocytes
Les chimiokines sont de petites cytokines chimiotactiques classées en quatre familles en fonction de la disposition des résidus cystéine conservés : les chimiokines CXC, les chimiokines CC, les chimiokines C et la chimiokine CX3C. Les chimiokines inflammatoires telles que CXCL8 (IL-8) et CCL2 (MCP-1) sont induites par des stimuli pro-inflammatoires et recrutent des neutrophiles, des monocytes et des lymphocytes T effecteurs vers les sites d’infection. Les chimiokines homéostatiques telles que CXCL12 (SDF-1) et CCL19/CCL21 sont exprimées de manière constitutive et régulent le trafic lymphocytaire à travers les organes lymphoïdes, la localisation dans la moelle osseuse et la migration des cellules dendritiques vers les ganglions lymphatiques. Les récepteurs de chimiokines sont sept récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G, le VIH utilisant CCR5 et CXCR4 comme co-récepteurs pour l’entrée dans les cellules T CD4+.
Réseaux de cytokines dans la polarisation des cellules T auxiliaires
La différenciation des lymphocytes T CD4+ en sous-ensembles distincts est dirigée par le milieu des cytokines. La polarisation Th1 est pilotée par l’IL-12 et l’IFN-γ, conduisant au facteur de transcription T-bet et à la production d’IFN-γ, de TNF-α et d’IL-2, essentiels à l’immunité contre les agents pathogènes intracellulaires. La polarisation Th2 est pilotée par l’IL-4, conduisant à l’expression de GATA3 et à la production d’IL-4, d’IL-5 et d’IL-13, qui assurent l’immunité contre les helminthes et favorisent l’inflammation allergique. La polarisation Th17 est pilotée par le TGF-β et l’IL-6, conduisant à l’expression de RORγt et à la production d’IL-17A, d’IL-17F et d’IL-22, qui recrutent des neutrophiles et sont essentielles à l’immunité antifongique. La différenciation régulatrice des lymphocytes T est pilotée par le TGF-β, conduisant à l’expression de FoxP3 et à la production d’IL-10 et de TGF-β pour la suppression immunitaire.
Cytokines en médecine clinique
Les thérapies basées sur les cytokines sont largement utilisées en médecine clinique. Les cytokines recombinantes comprennent l’érythropoïétine pour l’anémie, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes pour la neutropénie, les interférons de type I pour l’hépatite C et la sclérose en plaques, et l’IL-2 pour le carcinome rénal métastatique. Les inhibiteurs de cytokines font partie des médicaments biologiques les plus efficaces : les inhibiteurs du TNF tels que l’infliximab et l’adalimumab pour la polyarthrite rhumatoïde et les maladies inflammatoires de l’intestin, l’antagoniste des récepteurs de l’IL-1 (anakinra) pour la polyarthrite rhumatoïde, le récepteur anti-IL-6 (tocilizumab) pour la polyarthrite rhumatoïde et le syndrome de libération des cytokines, et l’anti-IL-17 (secukinumab) pour le psoriasis. Le syndrome de libération de cytokines, une réponse inflammatoire systémique sévère déclenchée par une libération excessive de cytokines suite à une thérapie cellulaire CAR-T ou à certaines infections, est géré avec le tocilizumab et les corticostéroïdes.
