Le système endomembranaire comprend un réseau de compartiments entourés de membranes qui travaillent ensemble pour modifier, trier et conditionner les protéines et les lipides afin de les acheminer vers leurs destinations cellulaires correctes. Le trafic de protéines, le mouvement dirigé des protéines entre ces compartiments, est essentiel à l’organisation et au fonctionnement cellulaire.
Le réticulum endoplasmique
Le réticulum endoplasmique rugueux (RER) est parsemé de ribosomes qui synthétisent des protéines sécrétoires et membranaires, qui sont transloquées de manière co-traductionnelle dans la lumière du RE via le translocon Sec61. Dans la lumière du RE, des protéines chaperons telles que BiP aident au repliement des protéines et les protéines disulfure isomérases catalysent la formation de liaisons disulfure. La glycosylation liée à la N commence dans le RE avec le transfert d’un oligosaccharide pré-assemblé du phosphate de dolichol aux résidus asparagine sur les polypeptides naissants. Le RE lisse (SER) est dépourvu de ribosomes et constitue le site principal de la synthèse des lipides et des stéroïdes, du stockage et de la libération du calcium via les récepteurs IP₃ et du métabolisme des glucides, y compris la dégradation du glycogène.
L’appareil de Golgi
L’appareil de Golgi se compose d’une série empilée de citernes aplaties organisées en compartiments cis, médial et trans, chacun contenant des ensembles distincts d’enzymes résidentes. Les protéines arrivant du RE dans les vésicules COPII pénètrent dans le Golgi par le réseau cis-Golgi (CGN). Lorsque les protéines traversent la pile de Golgi, elles subissent des modifications post-traductionnelles séquentielles : transformation des N-glycanes par des mannosidases et des glycosyltransférases, glycosylation liée à l’O, sulfatation des résidus tyrosine et clivage protéolytique des proprotéines. Le réseau trans-Golgi (TGN) sert de centre de tri majeur, dirigeant les protéines vers la membrane plasmique, les lysosomes ou les vésicules sécrétoires en fonction des signaux de tri.
Mécanismes de transport vésiculaire
Le bourgeonnement des vésicules est provoqué par des enveloppes protéiques qui concentrent une charge spécifique et déforment la membrane. Les vésicules recouvertes de COPII bourgeonnent du RE et transportent des marchandises vers le Golgi, s’assemblant aux sites de sortie du RE grâce à l’action de la petite GTPase Sar1. Les vésicules recouvertes de COPI assurent le transport rétrograde du Golgi vers le RE, recyclant les protéines résidant dans le RE qui contiennent un motif de récupération KDEL. Les vésicules recouvertes de clathrine bourgeonnent à partir du TGN et de la membrane plasmique, avec des protéines adaptatrices (complexes AP) sélectionnant des cargaisons telles que des enzymes lysosomales portant des étiquettes mannose-6-phosphate. Le désassemblage de la couche est déclenché par l’hydrolyse du GTP, permettant la fusion des vésicules avec la membrane cible.
Biogenèse et fonction des lysosomes
Les hydrolases lysosomales sont synthétisées dans le RER et acquièrent des marqueurs mannose-6-phosphate (M6P) dans le cis-Golgi, qui sont reconnus par les récepteurs M6P du TGN pour être conditionnés dans des vésicules recouvertes de clathrine destinées aux endosomes. L’environnement acide des lysosomes (pH ~ 4,5–5,0) est maintenu par les ATPases vacuolaires (V-ATPases) et fournit des conditions optimales pour plus de soixante hydrolases acides différentes, notamment les protéases (cathepsines), les nucléases, les lipases et les glycosidases. Les lysosomes fonctionnent dans la dégradation du matériel endocytosé, l’autophagie des organites et des agrégats de protéines endommagés et la sécrétion d’enzymes pour le remodelage de la matrice extracellulaire.
Tri et recyclage des endosomes
Les premiers endosomes reçoivent des cargaisons de la membrane plasmique via l’endocytose et du TGN, triant les matériaux dans un environnement légèrement acide (pH ~ 6,0–6,5). La cargaison destinée à la dégradation est retenue dans les endosomes en maturation qui s’acidifient progressivement et acquièrent des caractéristiques lysosomales, tandis que la cargaison recyclée est renvoyée à la membrane plasmique via le recyclage des endosomes. Le complexe rétromère assure le transport rétrograde des récepteurs M6P des endosomes vers le TGN, assurant ainsi leur réutilisation.
Sécrétion régulée versus sécrétion constitutive
La sécrétion constitutive est l’apport continu et non spécifique de protéines à la membrane plasmique et à l’espace extracellulaire qui se produit dans toutes les cellules, impliquant principalement les composants membranaires et les constituants de la matrice extracellulaire. La sécrétion régulée concentre les protéines dans des vésicules sécrétoires spécialisées qui sont stockées jusqu’à ce qu’un signal externe, généralement une augmentation du Ca²⁺ cytosolique, déclenche leur fusion avec la membrane plasmique – cette voie est très développée dans les cellules endocrines, les neurones et les glandes exocrines.
Stress ER et réponse protéique dépliée
L’accumulation de protéines mal repliées dans la lumière du RE active la réponse protéique non pliée (UPR), médiée par trois capteurs transmembranaires du RE : IRE1, PERK et ATF6. L’UPR réduit la synthèse des protéines, augmente la production de chaperons du RE et améliore la dégradation associée au RE (ERAD) des protéines mal repliées. Si le stress du RE est sévère ou prolongé, l’UPR déclenche l’apoptose via la transcription médiée par CHOP et l’activation de la caspase, reliant le dysfonctionnement du RE à des affections telles que le diabète, la neurodégénérescence et le cancer.
