L’épigénétique est l’étude des changements héréditaires dans l’expression des gènes qui se produisent sans modification de la séquence d’ADN sous-jacente. Ces mécanismes sont essentiels au développement normal, à la différenciation cellulaire et à l’empreinte génomique, et leur dérégulation contribue au cancer et à d’autres maladies.
Méthylation de l’ADN
La méthylation de l’ADN se produit principalement au niveau des bases cytosines au sein des dinucléotides CpG, catalysée par les ADN méthyltransférases (DNMT). DNMT3A et DNMT3B établissent des modèles de méthylation au cours du développement (méthylation de novo), tandis que DNMT1 maintient des modèles de méthylation pendant la réplication de l’ADN en copiant la méthylation du brin parental vers le brin fille. Les îlots CpG, régions à forte densité de CpG que l’on trouve souvent dans les régions promotrices de gènes, ne sont généralement pas méthylés dans les gènes actifs. La méthylation des îlots promoteurs CpG est associée à la répression transcriptionnelle, soit en bloquant directement la liaison du facteur de transcription, soit en recrutant des protéines du domaine de liaison méthyl-CpG (MeCP2, MBD1–4) qui recrutent des histones désacétylases et des complexes de remodelage de la chromatine. Les modèles de méthylation de l’ADN sont reprogrammés au cours de l’embryogenèse et de la gamétogenèse, la déméthylation globale se produisant peu de temps après la fécondation, suivie d’une reméthylation spécifique à la lignée.
Modifications des histones
Les protéines histones subissent un large éventail de modifications post-traductionnelles sur leurs queues N-terminales, notamment l’acétylation, la méthylation, la phosphorylation, l’ubiquitination et la sumoylation. L’acétylation des histones, catalysée par les histones acétyltransférases (HAT), neutralise la charge positive des résidus de lysine, réduisant ainsi l’affinité entre les histones et l’ADN et créant une structure de chromatine ouverte et transcriptionnellement active. Les histones désacétylases (HDAC) inversent cette modification, rétablissant la charge positive et favorisant le compactage de la chromatine et l’inactivation des gènes. La méthylation des histones peut être soit activatrice, soit répressive en fonction du résidu spécifique et du degré de méthylation. La triméthylation H3 lysine 4 (H3K4me3) marque les promoteurs actifs, la triméthylation H3 lysine 36 (H3K36me3) marque les corps génétiques transcrits et la triméthylation H3 lysine 27 (H3K27me3) déposée par le complexe répressif Polycomb 2 (PRC2) marque les gènes de développement réduits au silence. La triméthylation H3 lysine 9 (H3K9me3) est associée à une hétérochromatine constitutive au niveau des centromères et des télomères.
Remodelage de la chromatine
Les complexes de remodelage de la chromatine dépendant de l’ATP utilisent l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP pour faire glisser, éjecter ou restructurer les nucléosomes, rendant l’ADN accessible aux facteurs de transcription et à d’autres protéines régulatrices. La famille SWI/SNF (complexes BAF chez les mammifères) mobilise les nucléosomes pour favoriser la liaison aux facteurs de transcription et est fréquemment mutée dans le cancer, avec des mutations dans ARID1A, SMARCA4 et SMARCB1 trouvées dans les cancers de l’ovaire, du poumon et pédiatriques. Les complexes familiaux ISWI favorisent l’espacement des nucléosomes et le compactage de la chromatine, les complexes familiaux CHD (y compris NuRD) jouent un rôle à la fois dans l’activation et la répression, et les complexes familiaux INO80 sont impliqués dans la réparation et la réplication de l’ADN. L’action combinatoire de ces complexes de remodelage établit le paysage de l’accessibilité de la chromatine qui définit l’identité cellulaire.
Empreinte génomique
L’empreinte génomique est un phénomène épigénétique dans lequel un sous-ensemble de gènes est exprimé d’une manière spécifique au parent d’origine. Les gènes imprimés sont marqués par une méthylation différentielle de l’ADN au cours de la gamétogenèse, l’allèle maternel ou paternel étant méthylé et réduit au silence. Le locus IGF2/H19 est un exemple classique : IGF2 est exprimé uniquement à partir de l’allèle paternel, tandis que H19 est exprimé uniquement à partir de l’allèle maternel, régulé par une région de contrôle d’empreinte (ICR) qui lie le CTCF sur le chromosome maternel pour bloquer l’accès des activateurs à l’IGF2. Les troubles de l’empreinte comprennent le syndrome de Prader-Willi (délétion paternelle de 15q11-q13, avec allèle maternel inhibé par l’empreinte) et le syndrome d’Angelman (délétion maternelle de la même région, avec allèle paternel inhibé), démontrant l’importance clinique des effets du parent d’origine.
Inactivation du chromosome X
Chez les mammifères femelles, l’un des deux chromosomes X est inhibé transcriptionnellement dans un processus appelé inactivation de l’X, égalisant l’expression des gènes liés à l’X entre les femelles XX et les mâles XY. Le processus est initié par le long ARN non codant Xist, qui est transcrit à partir du futur chromosome X inactif et l’enrobe en cis, recrutant des modificateurs de chromatine qui déposent des marques répressives, notamment H3K27me3 et H2AK119ub. Le chromosome X inactif devient un corps de Barr compact, se réplique tard dans la phase S et la plupart de ses gènes sont inhibés de manière stable. L’inactivation de l’X est aléatoire dans l’embryon proprement dit mais imprimée (X paternel réduit au silence) dans les tissus extra-embryonnaires. Le X inactif est réactivé lors de l’ovogenèse mais reste inactif dans le sperme.
Reprogrammation épigénétique dans le développement
Après la fécondation, le génome paternel subit une déméthylation active rapide avant la réplication de l’ADN, tandis que le génome maternel est déméthylé plus progressivement par dilution passive. Cet effacement des marques épigénétiques spécifiques aux parents est suivi d’une méthylation de novo au stade du blastocyste, établissant les modèles épigénétiques qui déterminent l’expression des gènes spécifiques à la lignée. Les cellules germinales primordiales subissent une reprogrammation épigénétique plus complète, incluant l’effacement des empreintes, pour restaurer la totipotence. Les cellules souches pluripotentes induites sont générées par la reprogrammation des cellules somatiques via l’expression forcée de facteurs de transcription (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc), accompagnée d’un remodelage épigénétique global qui efface la mémoire des cellules somatiques.
Épigénétique des maladies
Les modèles aberrants de méthylation de l’ADN sont une caractéristique du cancer, avec une hypométhylation globale favorisant l’instabilité génomique et une hyperméthylation focale des promoteurs du gène suppresseur de tumeur (tels que BRCA1, MLH1, CDKN2A) provoquant leur inactivation. Les mutations des modificateurs épigénétiques sont elles-mêmes oncogènes, y compris les mutations IDH1/IDH2 qui produisent du 2-hydroxyglutarate, inhibant les déméthylases TET et provoquant un phénotype méthylateur d’îlots CpG. Les thérapies épigénétiques comprennent les inhibiteurs de l’ADN méthyltransférase (azacitidine, décitabine) pour le syndrome myélodysplasique et la leucémie myéloïde aiguë, et les inhibiteurs de l’HDAC (vorinostat, romidepsine) pour le lymphome cutané à cellules T. Les facteurs environnementaux, notamment l’alimentation, le stress et le tabagisme, peuvent modifier les marques épigénétiques, reliant le mode de vie aux changements d’expression génétique et au risque de maladie grâce au domaine émergent de l’épigénétique environnementale.
