Le métabolisme de l’éthanol se produit principalement dans le foie, générant de l’acétaldéhyde et du NADH. Les conséquences métaboliques de la consommation d’alcool sont considérables, affectant le métabolisme des glucides, des lipides et des acides aminés, et contribuant aux maladies du foie.
Voie de l’alcool déshydrogénase
La voie principale du métabolisme de l’éthanol implique l’alcool déshydrogénase, une enzyme cytosolique qui oxyde l’éthanol en acétaldéhyde, réduisant le NAD+ en NADH. Il existe de multiples isoenzymes de l’ADH avec différentes propriétés cinétiques, codées par sept familles de gènes. Les isoenzymes ADH de classe I ont un faible Km pour l’éthanol et sont responsables de la majeure partie de l’oxydation de l’éthanol à des concentrations faibles à modérées d’alcool. Les variants génétiques de l’ADH et de l’ALDH affectent les taux de métabolisme de l’alcool et influencent le comportement de consommation et le risque d’alcoolisme.
Métabolisme de l’acétaldéhyde
L’acétaldéhyde est ensuite oxydé en acétate par l’acétaldéhyde déshydrogénase dans les mitochondries, utilisant à nouveau le NAD+ comme accepteur d’électrons. L’acétate est libéré dans la circulation sanguine et converti en acétyl-CoA dans les tissus périphériques, en particulier le muscle et le cœur, où il entre dans le cycle de l’acide citrique. L’acétaldéhyde est hautement réactif et toxique. Il forme des adduits avec les protéines et l’ADN, contribuant aux lésions tissulaires. L’accumulation d’acétaldéhyde provoque les symptômes désagréables de l’intolérance à l’alcool, notamment les bouffées vasomotrices faciales, les nausées et la tachycardie, qui sont fréquents chez les personnes d’origine est-asiatique en raison d’un déficit en activité ALDH2.
Système microsomal d’oxydation de l’éthanol
À des concentrations d’éthanol plus élevées, le système microsomal d’oxydation de l’éthanol devient important. Situé dans le réticulum endoplasmique lisse, ce système utilise le cytochrome P450 2E1 pour oxyder l’éthanol, consommant du NADPH et de l’oxygène moléculaire. Contrairement à l’ADH, le CYP2E1 a un Km élevé pour l’éthanol et est induit par la consommation chronique d’alcool, contribuant à la tolérance métabolique. Le CYP2E1 génère des espèces réactives de l’oxygène pendant son cycle catalytique, contribuant au stress oxydatif dans le foie. Il active également des procarcinogènes tels que les nitrosamines présentes dans la fumée de tabac et l’alcool.
Effets sur le rapport NADH/NAD+ hépatique
L’oxydation de l’éthanol génère de grandes quantités de NADH dans le cytosol et les mitochondries, modifiant l’apport de substrat pour la phosphorylation oxydative. L’augmentation du rapport NADH/NAD+ a plusieurs conséquences métaboliques. Le cycle de l’acide citrique est inhibé car le niveau élevé de NADH inhibe l’isocitrate déshydrogénase et l’alpha-cétoglutarate déshydrogénase. L’excès de NADH est utilisé pour la biosynthèse réductrice, favorisant la production de lactate à partir du pyruvate, ce qui peut provoquer une acidose lactique. La conversion du pyruvate en lactate réduit la gluconéogenèse, contribuant à l’hypoglycémie observée chez les alcooliques. Le NADH élevé favorise également la synthèse des acides gras en fournissant des équivalents réducteurs et en activant l’acétyl-CoA carboxylase.
Effets sur le métabolisme lipidique
La consommation chronique d’alcool modifie le métabolisme lipidique de multiples façons. La synthèse des acides gras est stimulée par l’augmentation de l’apport en NADH et par l’induction d’enzymes lipogéniques. L’oxydation des acides gras est inhibée parce que le cycle de l’acide citrique est supprimé et parce que le métabolisme de l’éthanol génère de l’acétyl-CoA qui est préférentiellement utilisé pour la synthèse des graisses. Ces changements conduisent à la stéatose hépatique, ou foie gras, qui se développe chez la plupart des grands buveurs. Chez certains individus, cela progresse vers une stéatohépatite, une fibrose et une cirrhose.
Métabolisme de l’alcool et de l’acétate
L’acétate produit par l’oxydation de l’éthanol est libéré du foie et métabolisé par les tissus périphériques. Dans le cœur et le muscle, l’acétate est converti en acétyl-CoA par l’acétyl-CoA synthétase et oxydé dans le cycle de l’acide citrique. Le métabolisme de l’acétate contribue aux effets métaboliques de la consommation d’alcool, notamment la suppression de la lipolyse dans le tissu adipeux et la modification de l’utilisation des substrats.
Corrélations cliniques
L’abus chronique d’alcool provoque plusieurs troubles métaboliques. L’acidocétose alcoolique résulte de la combinaison d’une mauvaise nutrition, d’une augmentation du NADH et d’une oxydation élevée des acides gras conduisant à la production de corps cétoniques. L’hypoglycémie alcoolique se développe parce que la gluconéogenèse est altérée tandis que l’utilisation du glucose continue. Le syndrome de Wernicke-Korsakoff est causé par une carence en thiamine, qui est fréquente chez les alcooliques car l’absorption et l’utilisation de la thiamine sont altérées, et la charge élevée en glucides augmente les besoins en thiamine. Les effets cliniques et métaboliques de la consommation d’éthanol dépendent à la fois de la dose et du mode de consommation.
