Les rétrovirus sont une famille de virus à ARN enveloppé caractérisés par leur stratégie de réplication unique : conversion de leur génome ARN en ADN double brin par l’enzyme transcriptase inverse, suivie d’une intégration dans le génome de la cellule hôte. Le VIH (virus de l’immunodéficience humaine) est le rétrovirus le plus étudié et la cause du SIDA.

Structure et classification des rétrovirus

Les particules de rétrovirus mesurent environ 100 nm de diamètre, sont enveloppées et contiennent deux copies identiques d’ARN simple brin de sens positif. Le noyau viral contient la protéine de capside (CA), la protéine de nucléocapside (NC), la transcriptase inverse (RT), l’intégrase (IN) et la protéase (PR). Les glycoprotéines d’enveloppe SU (surface, gp120 dans le VIH) et TM (transmembranaire, gp41 dans le VIH) assurent la médiation de la liaison aux récepteurs et de la fusion membranaire. Les rétrovirus sont classés en rétrovirus simples (tels que le virus de la leucémie murine) qui codent uniquement pour les gènes gag, pol et env, et en rétrovirus complexes (tels que le VIH et le virus lymphotrope T humain) qui codent pour des gènes régulateurs et accessoires supplémentaires, notamment tat, rev, nef, vif, vpr et vpu du VIH.

Le cycle de réplication rétrovirale

L’entrée commence par la liaison de la glycoprotéine de l’enveloppe virale au récepteur de la cellule hôte, le VIH utilisant CD4 comme récepteur principal et CCR5 ou CXCR4 comme co-récepteur. La fusion de l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire libère le noyau viral dans le cytoplasme. La transcription inverse convertit le génome de l’ARN viral en ADN linéaire double brin au sein d’un complexe de transcription inverse, un processus sujet aux erreurs en raison du manque d’activité de relecture de la transcriptase inverse, contribuant ainsi à une variabilité génétique élevée. Le complexe de pré-intégration, contenant l’ADN viral et l’intégrase, est transporté dans le noyau. L’intégration est catalysée par l’intégrase, qui clive l’ADN de l’hôte et ligature l’ADN viral dans le chromosome de l’hôte, créant ainsi un provirus intégré de façon permanente qui est répliqué avec l’ADN de la cellule hôte.

Pathogenèse du VIH

Après la transmission, le VIH établit une infection dans les cellules T CD4+, les macrophages et les cellules dendritiques. L’infection aiguë est caractérisée par une charge virale élevée, une déplétion rapide des lymphocytes T CD4+ dans les tissus muqueux et un syndrome pseudo-grippal. Le système immunitaire contrôle partiellement l’infection, réduisant la charge virale à un certain point, mais le VIH établit une infection chronique avec une réplication virale continue et un déclin progressif des lymphocytes T CD4+. Sans traitement, le taux de CD4+ finit par tomber en dessous de 200 cellules/µL, définissant l’apparition du SIDA, caractérisé par une susceptibilité aux infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, le complexe Mycobacterium avium et le sarcome de Kaposi (causé par l’herpèsvirus humain 8). Le VIH provoque également des dommages directs au système immunitaire par l’activation immunitaire chronique, l’épuisement des réponses des lymphocytes T et l’épuisement de l’architecture des tissus lymphoïdes.

Thérapie antirétrovirale

La thérapie antirétrovirale combinée (TAR) cible plusieurs étapes du cycle de réplication du VIH. Les inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) tels que le ténofovir et l’emtricitabine sont des terminateurs de chaîne qui bloquent la transcription inverse. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) tels que l’éfavirenz se lient à un site différent de la RT, provoquant une inhibition conformationnelle. Les inhibiteurs de protéase (IP) tels que le darunavir bloquent le clivage des polyprotéines virales, empêchant ainsi leur maturation. Inhibiteurs de transfert de brin de l’intégrase (INSTI) tels que l’intégration du bloc dolutégravir. Les inhibiteurs d’entrée comprennent le maraviroc, un antagoniste du CCR5, et l’enfuvirtide, un inhibiteur de fusion. Le TAR supprime la réplication virale à des niveaux indétectables, permet la récupération des lymphocytes T CD4+ et empêche la progression vers le SIDA et la transmission à d’autres, mais n’éradique pas le VIH en raison de la persistance des cellules infectées de manière latente.

Latence du VIH et réservoir

Le VIH établit une latence dans les cellules T CD4+ au repos qui hébergent un provirus intégré mais ne produisent pas de particules virales. Ce réservoir latent s’établit quelques jours après l’infection, est extrêmement stable avec une demi-vie d’environ 44 mois et n’est pas ciblé par le TAR ou le système immunitaire. Le réservoir constitue le principal obstacle à la guérison du VIH. Des agents d’inversion de latence tels que les inhibiteurs de l’histone désacétylase (vorinostat) et les agonistes de la protéine kinase C sont testés dans le cadre de stratégies de choc et de destruction visant à réactiver le virus latent et à rendre les cellules sensibles à la clairance immunitaire.

Autres rétrovirus cliniquement importants

Le virus lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1) infecte environ 5 à 10 millions de personnes dans le monde et provoque une leucémie/lymphome à cellules T chez l’adulte et une myélopathie/paraparésie spastique tropicale associée au HTLV-1. Contrairement au VIH, le HTLV-1 provoque la prolifération plutôt que l’épuisement des cellules T infectées et présente un taux de mutation beaucoup plus faible en raison de l’absence d’un cycle de réplication fortement sujet aux erreurs. Les rétrovirus endogènes humains (HERV) représentent environ 8 % du génome humain, représentant d’anciennes infections rétrovirales fixées dans la lignée germinale, et ont été domestiqués pour des fonctions physiologiques, notamment le développement placentaire grâce aux protéines syncytines.

Prévention du VIH

La prophylaxie pré-exposition (PrEP) avec le ténofovir/emtricitabine réduit le risque de contracter le VIH de plus de 99 % lorsqu’elle est prise régulièrement. La prophylaxie post-exposition (PPE) avec un schéma thérapeutique à trois médicaments commencé dans les 72 heures suivant l’exposition réduit le risque d’infection. Le traitement comme prévention (TasP) signifie que les personnes ayant une charge virale indétectable ne peuvent pas transmettre le VIH à leurs partenaires sexuels (U=U, indétectable = intransmissible). Le développement d’un vaccin a été difficile en raison de la forte variabilité génétique du VIH, de la glycosylation étendue de la protéine d’enveloppe et du masquage conformationnel des épitopes conservés, mais des anticorps largement neutralisants ciblant les régions conservées de l’enveloppe du VIH ont été identifiés et sont testés dans le cadre d’immunisation passive et de stratégies vaccinales.