Les immunodéficiences sont des troubles dans lesquels le système immunitaire est incapable de mettre en place une réponse protectrice efficace contre les agents pathogènes, ce qui entraîne des infections récurrentes, graves ou inhabituelles. Ils sont classés en immunodéficiences primaires, causées par des défauts génétiques héréditaires des composants du système immunitaire, ou en immunodéficiences secondaires, acquises à la suite de facteurs externes qui altèrent la fonction immunitaire.
Classification des déficits immunitaires primaires
Les déficits immunitaires primaires (DIP) constituent un groupe hétérogène de plus de 450 troubles génétiques provoqués par des mutations de gènes impliqués dans le développement et le fonctionnement du système immunitaire. L’Union internationale des sociétés d’immunologie (IUIS) classe les PID en catégories basées sur le défaut immunitaire prédominant. Les déficits immunitaires combinés affectant à la fois les lymphocytes T et B comprennent le déficit immunitaire combiné sévère (SCID), la forme la plus grave, qui se manifeste chez la petite enfance par un retard de croissance, une diarrhée chronique et des infections potentiellement mortelles par des agents pathogènes opportunistes tels que Pneumocystis jirovecii et le cytomégalovirus. Le SCID est causé par des mutations dans des gènes essentiels au développement des lymphocytes T, notamment IL2RG (chaîne gamma commune, SCID lié à l’X), ADA (déficit en adénosine désaminase), RAG1/RAG2 (recombinaison V(D)J défectueuse) et JAK3. Sans transplantation de cellules souches hématopoïétiques ni thérapie génique, le SCID est mortel au cours de la première année de vie. Les déficits en anticorps sont principalement les MIP les plus courants, représentant environ 50 % des cas, et comprennent le déficit immunitaire variable commun (DICV), l’agammaglobulinémie liée à l’X (mutation BTK provoquant un arrêt du développement des cellules B au stade pré-B) et les syndromes d’hyper-IgM provoqués par des défauts dans l’interaction CD40L/CD40. Les anomalies phagocytaires comprennent la maladie granulomateuse chronique (CGD), provoquée par des mutations des composants de la NADPH oxydase (CYBB, CYBA, NCF1, NCF2) qui empêchent l’explosion respiratoire nécessaire pour tuer les bactéries et les champignons phagocytés, conduisant à des infections bactériennes et fongiques récurrentes et à la formation de granulomes. Les déficits en complément, bien que plus rares, prédisposent à des infections spécifiques : les déficits des composants précoces de la voie classique (C1, C4, C2) sont associés à des maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux disséminé, tandis que le déficit des composants du complexe d’attaque membranaire (C5-C9) prédispose aux infections récurrentes à Neisseria meningitidis.
Immunodéficience combinée sévère
Le SCID représente la forme la plus profonde d’immunodéficience primaire, caractérisée par l’absence ou un dysfonctionnement sévère des cellules T avec des effets variables sur les cellules B et NK. La présentation clinique survient généralement au cours des trois premiers mois de la vie avec une diarrhée persistante, un retard de croissance, une candidose buccale sévère et une pneumonie à Pneumocystis jirovecii. L’absence d’ombre thymique sur la radiographie thoracique suggère un SCID. La forme la plus courante est le SCID lié à l’X en raison de mutations de l’IL2RG, représentant environ 50 % des cas. L’ADA-SCID, provoquée par un déficit en adénosine désaminase, est associée à une accumulation de métabolites puriques toxiques particulièrement nocifs pour les cellules lymphoïdes. Les mutations d’Artemis (DCLRE1C) et de la ligase IV provoquent un SCID sensible aux radiations. Le dépistage néonatal utilisant les cercles d’excision des récepteurs des lymphocytes T (TREC) comme biomarqueur de la production de lymphocytes T permet un diagnostic précoce avant que des complications infectieuses ne se développent. Le traitement définitif nécessite une reconstitution immunitaire par transplantation de cellules souches hématopoïétiques, idéalement à partir d’un frère ou d’une sœur HLA identique, mais une transplantation haplo-identique ou non apparentée d’un donneur apparié peut également réussir si elle est effectuée tôt. La thérapie génique utilisant des cellules souches autologues corrigées avec une copie fonctionnelle du gène défectueux a obtenu d’excellents résultats pour le SCID lié à l’X et l’ADA-SCID.
Immunodéficience variable commune
Le déficit immunitaire commun variable (DICV) est le déficit immunitaire primaire cliniquement significatif le plus courant chez les adultes, avec une prévalence estimée à 1 sur 25 000. Le CVID se caractérise par de faibles taux d’immunoglobulines sériques (IgG et IgA, avec des IgM variables), une réponse anticorps altérée à la vaccination et une apparition généralement après l’âge de 2 ans, avec un pic à l’âge adulte. Les personnes touchées souffrent d’infections sinopulmonaires récurrentes avec des bactéries encapsulées telles que Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae. Au-delà des infections, le CVID est associé à des complications auto-immunes (cytopénies, anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie immunitaire), à une lymphoprolifération (splénomégalie, lymphadénopathie, maladie granulomateuse) et à un risque accru de lymphome et de cancer gastrique. La cause génétique est identifiée dans seulement 10 à 30 % des cas, avec des mutations de TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), ICOS et CD19 parmi les variantes connues. Le traitement principal est la thérapie de remplacement des immunoglobulines administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée, qui réduit la fréquence des infections et améliore la qualité de vie. La prophylaxie antibiotique et la gestion des complications auto-immunes sont des éléments supplémentaires des soins.
Immunodéficiences phagocytaires
La maladie granulomateuse chronique (CGD) est le déficit immunitaire phagocytaire prototypique, affectant environ 1 individu sur 200 000. La CGD est causée par des défauts dans le complexe enzymatique NADPH oxydase qui génère du superoxyde et d’autres espèces réactives de l’oxygène essentielles pour tuer les bactéries et les champignons catalase-positifs dans les phagolysosomes. La CGD liée à l’X (mutation CYBB, codant pour gp91phox) représente environ 65 % des cas et est généralement plus sévère que les formes autosomiques récessives (déficits en p47phox, p67phox, p22phox). Les patients atteints de CGD développent des infections récurrentes à Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, les espèces Nocardia et Aspergillus, et développent des granulomes inflammatoires dans les voies gastro-intestinales et génito-urinaires pouvant provoquer des symptômes obstructifs. La prise en charge comprend le triméthoprime-sulfaméthoxazole et l’itraconazole prophylactiques, un traitement par interféron-γ et un traitement agressif des infections aiguës. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques peut guérir la CGD, et des approches de thérapie génique utilisant des vecteurs lentiviraux sont à l’étude. Le déficit d’adhésion leucocytaire (LAD) de type I est causé par des mutations de ITGB2 codant pour CD18, la chaîne commune de l’intégrine β₂, altérant l’adhésion des leucocytes à l’endothélium et la migration vers les sites d’infection, se traduisant par une séparation retardée du cordon ombilical, des infections récurrentes sans formation de pus et une parodontite sévère.
Immunodéficiences secondaires
Les déficits immunitaires secondaires sont beaucoup plus fréquents que les formes primaires et résultent de facteurs externes qui altèrent la fonction immunitaire. L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) entraîne une déplétion progressive des lymphocytes T CD4+ et constitue le déficit immunitaire secondaire grave le plus courant dans le monde, avec environ 38 millions de personnes vivant avec le VIH. Sans traitement antirétroviral, l’infection par le VIH évolue vers le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA), caractérisé par des infections opportunistes, notamment la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, le complexe Mycobacterium avium, la rétinite à cytomégalovirus, la méningite à Cryptococcus neoformans et le sarcome de Kaposi provoqués par l’herpèsvirus humain 8. La malnutrition, en particulier la malnutrition protéino-énergétique, la carence en zinc et la carence en vitamine A, altère la fonction des lymphocytes T, la production d’anticorps et réponses immunitaires innées et constitue la principale cause d’immunodéficience secondaire dans les contextes à faibles ressources. L’immunosuppression iatrogène due à la chimiothérapie, à la radiothérapie, aux médicaments immunosuppresseurs utilisés pour les maladies auto-immunes (corticostéroïdes, inhibiteurs de la calcineurine, mycophénolate mofétil, inhibiteurs du TNF) et aux produits biologiques immunomodulateurs (rituximab, alemtuzumab) prédispose aux infections. La splénectomie ou asplénie fonctionnelle augmente la sensibilité aux bactéries encapsulées, en particulier Streptococcus pneumoniae et Neisseria meningitidis. Le diabète sucré altère la fonction des neutrophiles et prédispose aux infections à Staphylococcus aureus et à Candida. Le vieillissement (immunosénescence) est associé à une production réduite de lymphocytes T, à une diversité restreinte des récepteurs des lymphocytes T, à une réponse vaccinale altérée et à une susceptibilité accrue aux infections et à la réactivation de virus latents, notamment le virus varicelle-zona.
Diagnostic et prise en charge des immunodéficiences
Le diagnostic de l’immunodéficience commence par une évaluation clinique des antécédents d’infection, y compris le type, la fréquence, la gravité et les organismes responsables des infections, ainsi que l’âge d’apparition et les antécédents familiaux. Les infections sentinelles suggérant un déficit immunitaire comprennent une pneumonie récurrente, une sinusite ou une otite moyenne ; infections graves par des organismes opportunistes ; retard de croissance ; et les infections par des agents pathogènes inhabituels. L’évaluation initiale en laboratoire comprend une formule sanguine complète avec des immunoglobulines quantitatives différentielles (IgG, IgA, IgM), des réponses en anticorps spécifiques au vaccin, des sous-ensembles de lymphocytes par cytométrie en flux (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD56+) et des tests de complément. Les tests avancés pour les PID suspectés comprennent des tests de prolifération lymphocytaire, des tests de la fonction des neutrophiles (cytométrie en flux à la dihydrorhodamine pour la CGD) et des tests génétiques via des panels de gènes ciblés ou un séquençage de l’exome entier. Les principes de prise en charge comprennent la prophylaxie antimicrobienne pour les infections sensibles, la thérapie de remplacement des immunoglobulines pour les déficits en anticorps, le traitement rapide et agressif des infections révolutionnaires et le traitement définitif par transplantation de cellules souches hématopoïétiques ou thérapie génique pour les déficits immunitaires combinés sévères et autres DIP éligibles. Les stratégies de vaccination diffèrent chez les patients immunodéprimés, les vaccins vivants étant contre-indiqués en cas d’anomalies sévères des lymphocytes T et de déficits en anticorps, tandis que les vaccins inactivés et sous-unitaires sont recommandés lorsque la fonction immunitaire résiduelle permet des réponses protectrices.
