Les virus de la grippe comptent parmi les agents pathogènes respiratoires humains les plus importants, provoquant des épidémies annuelles entraînant 3 à 5 millions de cas de maladie grave et jusqu’à 650 000 décès dans le monde. Leur capacité à échapper à l’immunité préexistante grâce à une évolution antigénique continue et à générer des souches pandémiques par réassortiment génétique en fait un défi persistant pour la santé publique.
Structure et classification des virions
Les virus de la grippe appartiennent à la famille des Orthomyxoviridae et sont classés en quatre types : la grippe A, B, C et D. Les grippes A et B provoquent la plupart des maladies humaines et sont responsables d’épidémies saisonnières, tandis que la grippe C provoque une maladie bénigne et la grippe D infecte principalement les bovins. Le virion de la grippe A est enveloppé d’un génome d’ARN segmenté de sens négatif composé de huit segments codant pour au moins 11 protéines. L’enveloppe présente deux glycoprotéines majeures : l’hémagglutinine (HA), une protéine de pointe trimérique qui assure l’attachement du virus aux récepteurs de l’acide sialique et à la fusion membranaire, et la neuraminidase (NA), une enzyme tétramère qui clive l’acide sialique pour libérer les virions descendants des cellules infectées. La protéine matricielle M1 tapisse l’enveloppe interne et le canal ionique M2 est intégré dans l’enveloppe. La grippe A est en outre classée en sous-types en fonction des propriétés antigéniques HA (H1-H18) et NA (N1-N11). La nucléoprotéine (NP) encapsule les segments d’ARN et l’ARN polymérase virale dépendante de l’ARN est un hétérotrimère de sous-unités PA, PB1 et PB2.
Cycle de réplication
L’entrée du virus de la grippe commence par la liaison de l’HA aux récepteurs de l’acide sialique sur les cellules épithéliales de l’hôte, suivie d’une endocytose médiée par les récepteurs. Le pH acide de l’endosome déclenche un changement conformationnel de l’HA qui expose le peptide de fusion, médiateur de la fusion des membranes virales et endosomales. Le canal ionique M2 acidifie l’intérieur du virion, libérant les complexes ribonucléoprotéiques dans le cytoplasme. Ces complexes sont importés dans le noyau, où la polymérase virale assure la transcription et la réplication. La transcription primaire produit des ARNm coiffés et polyadénylés en utilisant l’arrachage de capuchons à partir des pré-ARNm de l’hôte, médié par les activités de liaison de capuchon PB2 et d’endonucléase PA. La réplication se déroule via un intermédiaire d’ARN complémentaire et génère des segments d’ARN de descendance complets. Les RNP virales nouvellement synthétisées sont exportées du noyau par l’intermédiaire des protéines M1 et NS2/NEP et s’assemblent au niveau de la membrane plasmique, où HA, NA et M2 sont intégrés. Les virions bourgeonnent à partir de la surface apicale, la NA clivant l’acide sialique pour empêcher l’agrégation des virions et favoriser leur libération.
Dérive et déplacement antigéniques
L’évolution continue des virus de la grippe est motivée par deux mécanismes. La dérive antigénique consiste en des mutations ponctuelles accumulées dans les gènes HA et NA introduites par l’ARN polymérase virale sujette aux erreurs, qui manque d’activité de relecture (taux d’erreur d’environ 10⁻³ – 10⁻⁴ par nucléotide et par réplication). La dérive permet aux virus d’échapper aux anticorps neutralisants provoqués par une infection ou une vaccination antérieure, ce qui nécessite une reformulation annuelle du vaccin contre la grippe saisonnière. Le changement antigénique, qui se produit uniquement dans le cas de la grippe A, implique un réassortiment de segments du génome lorsque deux souches différentes de grippe A infectent la même cellule. Le réassortiment peut générer de nouvelles combinaisons HA et NA contre lesquelles la population humaine a peu d’immunité préexistante, provoquant potentiellement des pandémies. La grippe espagnole H1N1 de 1918, la grippe asiatique H2N2 de 1957, la grippe H3N2 de Hong Kong de 1968 et la grippe porcine H1N1 de 2009 ont toutes résulté d’événements de changement antigénique.
Pathogenèse de la grippe
Le virus de la grippe infecte les cellules épithéliales respiratoires, provoquant un dysfonctionnement ciliaire, la mort des cellules épithéliales et une perturbation de la barrière des voies respiratoires. La réplication virale culmine 24 à 48 heures après l’infection, et les symptômes, notamment fièvre, toux, maux de gorge, myalgie et maux de tête, résultent à la fois d’effets cytopathiques directs et de la réponse inflammatoire de l’hôte, avec des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-6, le TNF-α et l’IFN-γ. Une grippe grave peut entraîner une pneumonie virale primaire, une pneumonie bactérienne secondaire (le plus souvent Streptococcus pneumoniae et Staphylococcus aureus), un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et une défaillance multiviscérale. Les facteurs de risque de maladie grave comprennent l’âge extrême, la grossesse, les maladies respiratoires ou cardiovasculaires chroniques, l’immunosuppression et les troubles métaboliques tels que l’obésité et le diabète.
Réponse immunitaire de l’hôte
La réponse immunitaire innée à la grippe est initiée par des récepteurs de reconnaissance de formes, notamment TLR3, TLR7, RIG-I et NLRP3, qui détectent l’ARN viral et déclenchent la production d’interférons de type I et III et de cytokines pro-inflammatoires. Les effecteurs antiviraux induits par l’interféron, notamment les protéines Mx, les protéines IFITM et l’OAS/RNase L, limitent la réplication virale. La réponse immunitaire adaptative implique des anticorps neutralisants dirigés principalement contre l’HA, qui bloquent la liaison et la fusion des récepteurs, et des anticorps NA qui limitent la propagation virale. Les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ reconnaissent les protéines internes conservées telles que NP, M1 et PB1, offrant ainsi une immunité croisée entre différents sous-types de grippe. Le domaine antigénique de l’HA, en particulier la tête globulaire, est soumis à une forte pression de sélection des anticorps, tandis que le domaine de la tige est plus conservé et a été exploré comme cible pour les vaccins universels contre la grippe.
Médicaments antiviraux et résistance
Deux classes de médicaments antiviraux sont approuvées pour le traitement de la grippe. Les adamantadines (amantadine et rimantadine) bloquent le canal ionique M2 et ne sont actifs que contre la grippe A, mais une résistance généralisée les a rendus cliniquement inefficaces. Les inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivir, zanamivir, peramivir) sont actifs contre la grippe A et B et constituent la norme de soins actuelle. La résistance à l’oseltamivir peut émerger par des mutations dans le site actif NA, notamment la substitution H275Y de la neuraminidase N1 qui était répandue dans le H1N1 saisonnier avant la pandémie de 2009. Le baloxavir marboxil, un inhibiteur de l’endonucléase cap-dépendant ciblant la sous-unité PA, est un antiviral plus récent avec un profil de résistance différent et une administration orale à dose unique.
