Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est une vaste région génomique codant pour des protéines essentielles à la reconnaissance immunitaire adaptative. Les molécules du CMH présentent des fragments peptidiques dérivés de protéines intracellulaires et extracellulaires à la surface des cellules pour être surveillés par les lymphocytes T, permettant au système immunitaire de détecter les cellules infectées, malignes ou étrangères. Le polymorphisme extrême des gènes du CMH au sein des populations garantit une large couverture antigénique mais présente également des défis pour la transplantation.

Organisation génomique du CMH

Le CMH, appelé système de l’antigène leucocytaire humain (HLA) chez l’homme, s’étend sur environ 4 mégabases sur le bras court du chromosome 6. Le CMH classique est divisé en trois régions. La région de classe I du CMH contient les gènes HLA-A, HLA-B et HLA-C, qui codent pour les chaînes α hautement polymorphes des molécules de classe I. La région du CMH de classe II contient HLA-DR (avec plusieurs gènes DRA et DRB), HLA-DQ (DQA1 et DQB1) et HLA-DP (DPA1 et DPB1), codant pour les chaînes α et β des molécules de classe II. La région de classe III du CMH se situe entre les classes I et II et code pour diverses protéines dotées de fonctions immunitaires, notamment les composants du complément (C2, C4, facteur B), les cytokines (TNF-α, lymphotoxine), les protéines de choc thermique et les protéines impliquées dans le traitement des antigènes telles que TAP1, TAP2, tapasine et sous-unités du protéasome (LMP2, LMP7). Le CMH est la région du génome humain la plus dense en gènes et la plus polymorphe, avec plus de 30 000 allèles HLA connus, dont la plupart sont concentrés dans les sillons de liaison aux peptides des molécules de classe I et de classe II.

Voie de présentation des antigènes du CMH de classe I

Les molécules du CMH de classe I sont exprimées sur toutes les cellules nucléées et présentent des antigènes endogènes dérivés de protéines synthétisées dans la cellule. Les protéines cytosoliques sont dégradées par le protéasome, l’immunoprotéasome (contenant les sous-unités LMP2, LMP7 et MECL-1) générant des peptides de 8 à 10 acides aminés optimisés pour la liaison du CMH de classe I. Les peptides sont transportés dans le réticulum endoplasmique par le TAP (transporteur associé au traitement de l’antigène), un hétérodimère de TAP1 et TAP2, de manière dépendante de l’ATP. Au sein du RE, le complexe de chargement de peptides, composé de tapasine, de calréticuline, d’ERp57 et de calnexine, facilite le chargement de peptides sur les chaînes α du CMH de classe I nouvellement synthétisées qui se sont assemblées avec la β₂-microglobuline. La liaison peptidique stabilise la molécule de classe I, qui circule ensuite à travers le Golgi jusqu’à la surface cellulaire. Les complexes peptidiques de classe I du CMH de surface sont étudiés par les cellules T CD8+, qui reconnaissent les peptides étrangers ou altérés et déclenchent des réponses cytotoxiques.

Voie de présentation des antigènes du CMH de classe II

Les molécules du CMH de classe II sont exprimées principalement sur les cellules professionnelles présentatrices d’antigènes, notamment les cellules dendritiques, les macrophages et les cellules B, et présentent des antigènes exogènes internalisés à partir de l’environnement extracellulaire. Les antigènes sont captés par phagocytose, endocytose médiée par les récepteurs ou macropinocytose et traités dans les compartiments endosomaux et lysosomals par des protéases acides, notamment les cathepsines. Les chaînes α et β du CMH de classe II s’assemblent dans le RE avec la chaîne invariante (Ii, CD74), qui occupe le sillon de liaison aux peptides et dirige les molécules de classe II vers les compartiments endosomaux. Dans l’endosome, la chaîne invariante est progressivement dégradée, laissant un petit fragment appelé CLIP (peptide de chaîne invariant associé à la classe II) dans le sillon de liaison. HLA-DM, une molécule non classique du CMH, catalyse l’échange de CLIP contre des peptides antigéniques, et HLA-DO module l’activité HLA-DM dans les cellules B. Les molécules de classe II chargées de peptides sont transportées vers la surface cellulaire pour être présentées aux cellules T CD4+.

Polymorphisme du CMH et liaison peptidique

L’extraordinaire polymorphisme des gènes du CMH, en particulier dans le sillon de liaison aux peptides, détermine le répertoire de peptides que chaque molécule du CMH peut présenter. Les sillons de liaison du CMH de classe I sont fermés aux deux extrémités, accueillant des peptides de 8 à 10 acides aminés ancrés à leurs extrémités par des interactions avec des poches conservées dans le sillon. Les rainures de liaison du CMH de classe II sont ouvertes aux deux extrémités, permettant à des peptides plus longs de 13 à 25 acides aminés de se lier au squelette peptidique étendu et au noyau central de 9 acides aminés ancrés dans la rainure. Chaque allèle du CMH possède un motif de liaison peptidique distinct caractérisé par des résidus d’ancrage préférés à des positions spécifiques. HLA-B*27, par exemple, préfère les peptides avec de l’arginine en position 2 et des résidus basiques ou aliphatiques à l’extrémité C-terminale. Le degré élevé de polymorphisme garantit qu’au niveau de la population, l’espèce peut présenter une vaste gamme de peptides dérivés d’agents pathogènes, mais qu’au niveau individuel, toute personne ne peut présenter qu’un sous-ensemble. Cette variation influence la susceptibilité aux maladies infectieuses, aux maladies auto-immunes et aux réactions indésirables aux médicaments.

CMH et transplantation

Les molécules du CMH sont les principales barrières d’histocompatibilité reconnues lors de la transplantation. Le degré de correspondance HLA entre le donneur et le receveur est un déterminant essentiel de la survie du greffon dans le cadre d’une transplantation d’organe solide et de cellules souches hématopoïétiques. La correspondance HLA-A, HLA-B et HLA-DR est la plus fortement associée aux résultats, et la correspondance HLA au niveau allélique utilisant le typage haute résolution améliore la survie du greffon par rapport à la correspondance sérologique. Le rejet hyperaigu, médié par des anticorps préexistants contre le HLA du donneur, se produit en quelques minutes et est évité par la compatibilité croisée. Un rejet aigu, provoqué principalement par les cellules T du receveur reconnaissant les molécules du CMH du donneur par des voies d’alloreconnaissance directes et indirectes, peut survenir quelques jours, voire plusieurs mois après la transplantation. Le rejet chronique implique à la fois des mécanismes médiés par les lymphocytes T et les anticorps, les anticorps spécifiques du donneur (DSA) contre le HLA du donneur jouant un rôle majeur dans la perte du greffon à long terme.

Association du CMH et des maladies

Certains allèles HLA sont fortement associés à la susceptibilité ou à la résistance à un large éventail de maladies, en particulier les maladies auto-immunes et inflammatoires. L’association la plus connue est HLA-B27 avec la spondylarthrite ankylosante, où plus de 90 % des patients sont porteurs de cet allèle, contre environ 8 % des témoins sains. HLA-DRB104:01 et les allèles apparentés sont associés à la polyarthrite rhumatoïde, en particulier chez les individus porteurs de l’épitope partagé, une séquence d’acides aminés conservée dans le sillon de liaison aux peptides. HLA-DQ2 et HLA-DQ8 sont associés à la maladie coeliaque, où ces molécules présentent préférentiellement des peptides de gluten désamidés aux cellules T. HLA-DRB1*15:01 est le facteur de risque génétique le plus important de la sclérose en plaques. Les mécanismes sous-jacents à ces associations comprennent la présentation d’auto-peptides ou d’auto-peptides modifiés qui déclenchent des réponses autoréactives des lymphocytes T, le mimétisme moléculaire entre les antigènes microbiens et auto-antigènes, et l’influence des molécules du CMH sur la sélection du répertoire des lymphocytes T au cours du développement thymique.

Molécules CMH non classiques

En plus des molécules classiques du CMH, le génome code pour des molécules non classiques du CMH de classe I avec des fonctions plus spécialisées et restreintes. HLA-E présente des peptides leaders dérivés des molécules classiques du CMH de classe I et est reconnu par les récepteurs des cellules NK CD94/NKG2A et CD94/NKG2C, fournissant un signal inhibiteur ou activateur qui permet aux cellules NK de surveiller les niveaux d’expression du CMH de classe I. HLA-G s’exprime principalement à l’interface materno-fœtale et supprime les réponses immunitaires pour protéger le fœtus des attaques immunitaires maternelles. HLA-F et HLA-H ont des fonctions moins définies, HLA-F étant impliqué dans la régulation immunitaire et HLA-H étant un pseudogène. Les molécules de la famille CD1 présentent des antigènes lipidiques et glycolipidiques à des sous-ensembles de cellules T spécialisés, notamment les cellules T tueuses naturelles invariantes (iNKT), reliant ainsi l’immunité innée et adaptative.