Les anémies mégaloblastiques sont un groupe d’anémies macrocytaires causées par une synthèse altérée de l’ADN due à une carence en vitamine B12 (cobalamine) ou en folate. La maturation nucléaire altérée affecte toutes les cellules à division rapide, notamment la moelle osseuse, mais également les surfaces épithéliales. La reconnaissance grâce aux paramètres caractéristiques du CBC et aux résultats du frottis sanguin périphérique est essentielle pour un traitement rapide.
Métabolisme de la vitamine B12
La vitamine B12 (cobalamine) est une vitamine hydrosoluble présente exclusivement dans les produits d’origine animale (viande, poisson, œufs, produits laitiers). L’apport journalier recommandé est de 2,4 µg. L’absorption nécessite : l’acide gastrique et la pepsine pour libérer la B12 des protéines alimentaires, la liaison à l’haptocorrine (liant R) dans l’estomac, la digestion de la protéase pancréatique dans le duodénum libérant la B12 et la liaison au facteur intrinsèque (IF) produit par les cellules pariétales gastriques. Le complexe IF-B12 est absorbé dans l’iléon terminal via une endocytose médiée par le récepteur de la cubiline. La B12 est transportée dans le plasma liée à la transcobalamine II (holotranscobalamine, la fraction métaboliquement active). Les réserves corporelles totales (2 à 5 mg) sont principalement hépatiques, suffisantes pour 3 à 5 ans, expliquant la longue latence de la carence après des changements de régime alimentaire ou d’absorption.
Métabolisme des folates
Le folate (vitamine B9) est présent dans les légumes à feuilles vertes, les légumineuses, les fruits et les céréales enrichies. L’apport journalier recommandé est de 400 µg (600 µg pendant la grossesse). Le folate est absorbé dans le jéjunum proximal et converti en sa forme active, le tétrahydrofolate (THF), essentielle aux réactions de transfert d’un seul carbone, notamment la synthèse de l’ADN (synthèse du thymidylate) et le métabolisme des acides aminés. Contrairement à la B12, les réserves corporelles sont limitées (5 à 20 mg, suffisants pour 2 à 4 mois), de sorte que la carence se développe plus rapidement. Le folate est thermolabile et détruit par une cuisson prolongée.
Causes de la carence en B12
L’anémie pernicieuse est la cause la plus fréquente de déficit cliniquement significatif en B12, une maladie auto-immune avec des anticorps contre les cellules pariétales gastriques (anti-H⁺/K⁺-ATPase, 90 % des patients) et/ou un facteur intrinsèque (50 à 70 % des patients). Il provoque une gastrite atrophique, une achlorhydrie et une perte de production d’IF, conduisant à une malabsorption. D’autres causes incluent la gastrectomie, le pontage gastrique, la maladie de Crohn affectant l’iléon terminal, la résection iléale, l’insuffisance pancréatique, la prolifération bactérienne (compétition pour la B12), l’infestation par Diphyllobothrium latum (ténia du poisson), l’utilisation chronique d’un inhibiteur de la pompe à protons (acide gastrique réduit), une carence alimentaire (végétalienne/végétarienne, rare mais importante) et l’abus d’oxyde d’azote (inactive la B12 via l’oxydation du cobalt). Le vieillissement réduit la production d’acide gastrique et l’absorption de B12.
Causes de la carence en folate
Les carences alimentaires (apports insuffisants) sont la cause la plus fréquente, en particulier chez les personnes âgées, les troubles liés à la consommation d’alcool, les régimes à la mode et les milieux à faibles ressources. Des besoins accrus surviennent pendant la grossesse (anomalies du tube neural), l’allaitement, les anémies hémolytiques (production chronique de globules rouges) et les troubles cutanés exfoliatifs. La malabsorption survient dans la maladie coeliaque, la sprue tropicale, la maladie de Crohn et le syndrome de l’intestin court. Médicaments : le méthotrexate (inhibiteur de la dihydrofolate réductase), le triméthoprime, la phénytoïne, la sulfasalazine et les contraceptifs oraux peuvent interférer avec le métabolisme ou l’absorption du folate. L’alcool inhibe l’absorption du folate et accélère son excrétion.
Résultats de laboratoire
Le CBC montre une anémie macrocytaire (VGM généralement de 100 à 140 fL), souvent accompagnée d’une anémie modérée à sévère (Hb de 6 à 10 g/dL). Le RDW est élevé en raison de l’anisocytose (macro-ovalocytes mixtes et cellules normales). Le nombre de réticulocytes est faible (RPI < 2), ce qui indique une érythropoïèse inefficace. Le frottis sanguin périphérique est diagnostique : macro-ovalocytes (gros globules rouges ovales), neutrophiles hypersegmentés (≥ 5 lobes, certains avec 6+ lobes) et, dans les cas graves, corps de Howell-Jolly, pointillés basophiles et anneaux de Cabot. Une pancytopénie (faible taux de globules blancs et de plaquettes en plus de l’anémie) peut survenir dans les cas avancés. Le différentiel de globules blancs peut montrer des neutrophiles hypersegmentés et des métamyélocytes géants peuvent être observés.
Dosages de vitamine B12 et de folate
Le sérum B12 est mesuré par immunoessai. Un niveau < 200 pg/mL (< 148 pmol/L) est compatible avec un déficit, mais le test a une sensibilité et une spécificité limitées. Les niveaux compris entre 200 et 400 pg/mL sont limites et nécessitent un test de réflexe. Le folate sérique (< 4 ng/mL) indique une carence, mais le folate des globules rouges (< 150 ng/mL) est un indicateur plus fiable du statut chronique en folate. L’acide méthylmalonique (MMA) est le marqueur le plus sensible et le plus spécifique du déficit en B12 : un taux sérique élevé de MMA (> 0,4 µmol/L) indique un déficit cellulaire en B12. L’homocystéine est élevée à la fois dans le déficit en B12 (> 15 µmol/L) et en folate. Le MMA et l’homocystéine sont les tests de référence pour confirmer une carence en B12 lorsque le sérum B12 est limite.
Résultats de la moelle osseuse
L’aspiration de la moelle osseuse montre des modifications mégaloblastiques classiques : hyperplasie érythroïde avec dyssynchronie nucléaire-cytoplasmique (cytoplasme hémoglobinisé mature avec chromatine nucléaire immature et ouverte en “laine lavée”), métamyélocytes géants et formes de bandes (gros précurseurs de leucocytes) et gros mégacaryocytes avec des noyaux hypersegmentés. Ces changements s’inversent rapidement après un traitement vitaminique approprié.
Traitement
Carence en B12 : hydroxocobalamine (cyanocobalamine) intramusculaire 1000 µg par jour pendant 1 semaine, puis hebdomadaire pendant 4 semaines, puis mensuellement à vie en cas d’anémie pernicieuse. Une dose orale élevée de B12 (1 000 µg par jour) est également efficace pour de nombreux patients présentant une carence légère à modérée, car 1 % est absorbé par diffusion passive. Carence en folate : acide folique par voie orale 1 à 5 mg par jour. Avant de traiter avec le folate seul, un déficit en vitamine B12 doit être exclu : le traitement au folate peut corriger les anomalies hématologiques du déficit en vitamine B12 tout en permettant la progression de la détérioration neurologique (dégénérescence combinée subaiguë de la moelle épinière). Surveillance de la réponse : réticulocytose (pic à 5 à 10 jours), augmentation de l’hémoglobine et normalisation du MCV sur 4 à 8 semaines. Les neutrophiles hypersegmentés disparaissent en 2 semaines.
