Les mitochondries sont souvent décrites comme les centrales électriques de la cellule, mais leurs fonctions s’étendent bien au-delà de la production d’ATP. Ces organites dynamiques sont essentiels au métabolisme, à la signalisation du calcium, à l’équilibre des espèces réactives de l’oxygène et à la mort cellulaire programmée.

Structure mitochondriale

Les mitochondries possèdent deux membranes spécialisées qui créent des compartiments distincts. La membrane mitochondriale externe (OMM) est perméable aux petites molécules via les canaux poriques (VDAC) et contient des protéines qui régulent la fusion, la fission et l’apoptose des mitochondries. L’espace intermembranaire contient des protéines telles que le cytochrome c et les procaspases qui sont libérées lors de l’apoptose. La membrane mitochondriale interne (IMM) est fortement repliée en crêtes qui augmentent considérablement la surface, et elle est imperméable aux ions et aux métabolites sans transporteurs spécifiques. L’IMM abrite les complexes de la chaîne de transport d’électrons, l’ATP synthase et les transporteurs de métabolites tels que l’adénine nucléotide translocase (ANT) qui échange l’ADP et l’ATP à travers la membrane. La matrice mitochondriale contient les enzymes du cycle de l’acide citrique, l’ADN mitochondrial (ADNmt), les ribosomes et les enzymes pour l’oxydation des acides gras et le métabolisme des acides aminés.

La chaîne de transport d’électrons

La chaîne de transport d’électrons (ETC) est constituée de quatre complexes protéiques intégrés dans la membrane mitochondriale interne. Le complexe I (NADH : ubiquinone oxydoréductase) accepte les électrons du NADH et les transfère à la coenzyme Q (ubiquinone), pompant quatre protons à travers l’IMM. Le complexe II (succinate déshydrogénase) accepte les électrons du FADH₂ générés par le cycle de l’acide citrique et les transfère à la coenzyme Q sans pompage de protons. Le complexe III (complexe du cytochrome bc1) transfère les électrons du coenzyme Q réduit au cytochrome c, pompant quatre protons. Le complexe IV (cytochrome c oxydase) transfère les électrons du cytochrome c à l’oxygène moléculaire, l’accepteur final d’électrons, le réduisant en eau et pompant deux protons. Le gradient de protons généré par les complexes I, III et IV crée à la fois un gradient de pH et un potentiel membranaire qui pilote la synthèse d’ATP.

Couplage chimiosmotique et synthèse d’ATP

L’ATP synthase (complexe V) est une turbine moléculaire composée d’un domaine F₀ lié à la membrane et d’un domaine F₁ catalytique. Les protons retournent dans la matrice à travers le domaine F₀, provoquant la rotation de la tige centrale qui entraîne des changements conformationnels dans le domaine F₁, permettant à l’ADP et au phosphate inorganique de se lier et de former de l’ATP. Dans des conditions normales, environ 2,5 molécules d’ATP sont générées par NADH et 1,5 ATP par FADH₂. La théorie chimiosmotique, proposée par Peter Mitchell, explique comment la force motrice des protons couple le transport des électrons à la synthèse de l’ATP. Les protéines de découplage (UCP1 dans le tissu adipeux brun) dissipent le gradient de protons, générant de la chaleur au lieu de l’ATP dans un processus appelé thermogenèse sans frisson.

ADN mitochondrial et génétique

L’ADN mitochondrial est une molécule circulaire double brin d’environ 16,6 kb chez l’homme, codant pour 13 protéines de l’ETC, 22 ARNt et 2 ARNr. Les protéines mitochondriales restantes (environ 1 500) sont codées par le noyau, synthétisées dans le cytosol et importées via les complexes translocase TOM/TIM. L’ADNmt est hérité de la mère, manque d’introns et présente un taux de mutation plus élevé que l’ADN nucléaire en raison de l’environnement oxydatif et de la capacité de réparation limitée. L’hétéroplasmie fait référence à la coexistence d’ADNmt sauvage et mutant au sein d’une cellule, et les symptômes de la maladie mitochondriale n’apparaissent que lorsque la proportion d’ADNmt mutant dépasse un seuil critique.

Dynamique mitochondriale

Les mitochondries subissent constamment une fusion et une fission, collectivement appelées dynamiques mitochondriales, qui régulent la morphologie, la distribution et le contrôle qualité des organelles. La fusion est médiée par les mitofusines 1 et 2 (MFN1, MFN2) sur l’OMM et la protéine d’atrophie optique 1 (OPA1) sur l’IMM, permettant le mélange du contenu en ADNmt et en protéines entre les mitochondries. La fission est médiée par la protéine 1 liée à la dynamine (DRP1), qui est recrutée dans l’OMM par des récepteurs tels que MFF et Fis1 et resserre la membrane par hydrolyse du GTP. Des dynamiques déséquilibrées sont liées aux maladies neurodégénératives : fission excessive dans la maladie de Parkinson et fusion défectueuse dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A et atrophie optique dominante.

Mitochondries dans l’homéostasie et la signalisation du calcium

Les mitochondries absorbent le Ca²⁺ du cytosol via l’uniporteur de calcium mitochondrial (MCU), entraîné par le potentiel membranaire négatif de la membrane interne. Cette absorption tamponne les signaux cytosoliques de Ca²⁺, façonne la libération de Ca²⁺ médiée par le récepteur IP₃ à partir du RE et fournit du Ca²⁺ pour stimuler l’activité de trois déshydrogénases mitochondriales clés (pyruvate déshydrogénase, isocitrate déshydrogénase, α-cétoglutarate déshydrogénase), reliant la signalisation Ca²⁺ à une production accrue d’ATP. Une surcharge mitochondriale excessive en Ca²⁺ peut déclencher l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP), entraînant une dissipation du potentiel membranaire, un gonflement et la mort cellulaire.

Espèces réactives de l’oxygène et défense antioxydante

Pendant le transport des électrons, environ 0,1 à 1 % des électrons s’échappent des complexes I et III pour générer du superoxyde (O₂⁻), la principale espèce réactive de l’oxygène (ROS) mitochondriale. Le superoxyde est converti en peroxyde d’hydrogène (H₂O₂) par la superoxyde de manganèse dismutase (MnSOD/SOD2) dans la matrice, et H₂O₂ est ensuite détoxifié en eau par la glutathion peroxydase et la peroxirédoxine. Des niveaux modérés de ROS servent de molécules de signalisation, activant les voies impliquées dans la prolifération cellulaire, l’adaptation au stress (mitohormèse) et les réponses immunitaires. Cependant, une ROS excessive provoque des dommages oxydatifs sur l’ADNmt, les protéines et les lipides, contribuant ainsi au vieillissement, aux maladies neurodégénératives, aux maladies cardiovasculaires et au cancer.