Les mutations sont des changements héréditaires dans la séquence nucléotidique de l’ADN qui constituent la source ultime de toute variation génétique. Si certaines mutations sont neutres ou bénéfiques et contribuent à l’adaptation évolutive, d’autres perturbent la fonction des gènes et provoquent des troubles génétiques ou des cancers.

Types de mutations ponctuelles

Les mutations ponctuelles sont des modifications d’un seul nucléotide. Une transition substitue une purine à une purine (A↔G) ou une pyrimidine à une pyrimidine (C↔T), tandis qu’une transversion substitue une purine à une pyrimidine ou vice versa. Les transitions sont plus fréquentes que les transversions en raison de la désamination spontanée de la 5-méthylcytosine en thymine. Les mutations silencieuses (synonymes) remplacent un codon par un autre codant pour le même acide aminé, n’ayant aucun effet sur la séquence protéique. Les mutations faux-sens (non synonymes) modifient un codon pour coder un acide aminé différent, qui peut être conservateur (propriétés chimiques similaires) ou non conservateur (propriétés différentes). Les mutations non-sens créent un codon d’arrêt prématuré, conduisant à des protéines tronquées qui sont souvent non fonctionnelles et ciblées pour la désintégration de l’ARNm induite par le non-sens.

Insertions et suppressions

Les insertions et délétions (indels) d’un ou plusieurs nucléotides peuvent avoir des effets variables en fonction de leur taille et de leur emplacement. Les mutations de décalage de cadre se produisent lorsque la longueur de l’indel n’est pas un multiple de trois, décalant le cadre de lecture et modifiant tous les codons en aval, produisant généralement une protéine complètement non fonctionnelle. Les indels dans le cadre, où le nombre de nucléotides insérés ou supprimés est un multiple de trois, ajoutent ou suppriment des codons entiers sans modifier le cadre de lecture. Les expansions de répétitions de trinucléotides, telles que les répétitions CAG dans la maladie de Huntington et les répétitions CTG dans la dystrophie myotonique, impliquent l’expansion instable de séquences répétitives au-delà d’un seuil pathogène, avec des répétitions plus longues provoquant une apparition plus précoce et une maladie plus grave (anticipation).

Causes des mutations

Les mutations spontanées résultent de processus endogènes sans exposition à des agents externes. La dépurination, la perte d’une base purique, se produit des milliers de fois par cellule et par jour et crée un site apurinique qui peut provoquer une mauvaise incorporation lors de la réplication. La désamination convertit la cytosine en uracile, qui est normalement réparé mais peut conduire à des transitions C → T s’il n’est pas corrigé. Les dommages oxydatifs causés par les espèces réactives de l’oxygène créent de la 8-oxoguanine, qui s’associe à l’adénine au lieu de la cytosine, provoquant des transversions G → T. Les erreurs de réplication, notamment la mauvaise incorporation de l’ADN polymérase et le glissement de brin au niveau de séquences répétitives, constituent une autre source majeure. Les mutations induites sont causées par des mutagènes environnementaux : des mutagènes chimiques comme les agents alkylants (méthanesulfonate d’éthyle) et des agents intercalants (bromure d’éthidium), des mutagènes physiques comme les rayonnements ionisants qui provoquent des cassures double brin et la lumière UV qui crée des dimères de thymine, et des mutagènes biologiques comme les éléments transposables et certains virus.

Mécanismes de réparation de l’ADN

Les cellules possèdent plusieurs voies de réparation de l’ADN pour corriger les dommages avant qu’ils ne soient fixés sous forme de mutation. La réparation par excision de base (BER) élimine les bases endommagées uniques par l’action des ADN glycosylases, suivies du clivage de l’endonucléase AP, du remplissage des lacunes par l’ADN polymérase et de la ligature. La réparation par excision de nucléotides (NER) élimine les lésions volumineuses de l’ADN telles que les dimères de pyrimidine en coupant le brin endommagé des deux côtés et en excisant un oligonucléotide de 24 à 32 bases. La réparation des mésappariements (MMR) corrige les erreurs de réplication où le mauvais nucléotide a été incorporé, en utilisant les homologues de MutS et MutL pour détecter le mésappariement et l’excision directe du brin nouvellement synthétisé. La réparation des cassures double brin se produit par deux mécanismes principaux : la recombinaison homologue (HR) utilise la chromatide sœur comme modèle pour une réparation sans erreur pendant les phases S et G₂, tandis que la jonction d’extrémités non homologues (NHEJ) ligature directement les extrémités cassées et est sujette aux erreurs, introduisant souvent de petits indels.

Conséquences des mutations

Dans les cellules germinales, des mutations peuvent être transmises à la progéniture et provoquer des troubles génétiques héréditaires tels que la mucoviscidose (changement de cadre), la drépanocytose (faux-sens E6V dans la β-globine) et la dystrophie musculaire de Duchenne (délétions dans la dystrophine). Dans les cellules somatiques, les mutations s’accumulent tout au long de la vie et peuvent conduire au cancer lorsqu’elles affectent les oncogènes, les gènes suppresseurs de tumeurs et les gènes réparateurs de l’ADN. Les mutations neutres n’ont aucun effet perceptible sur la forme physique et s’accumulent à un rythme relativement constant, constituant la base des horloges moléculaires utilisées dans les études évolutives. Les mutations bénéfiques, telles que la délétion CCR5-Δ32 qui confère une résistance à l’infection par le VIH, sont rares mais peuvent augmenter en fréquence par sélection naturelle.

Variation génétique dans les populations

Les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) constituent le type de variation génétique le plus courant, se produisant environ toutes les 300 paires de bases dans le génome humain, avec plusieurs millions de SNP identifiés dans toutes les populations. Les variations du nombre de copies (CNV) impliquent des délétions ou des duplications de segments d’ADN de plus de 1 kb et représentent une fraction substantielle de la variation génétique interindividuelle. Les variantes structurelles, notamment les inversions et les translocations, réorganisent les segments chromosomiques plus grands. La fréquence des allèles des variantes génétiques diffère d’une population à l’autre en raison des effets fondateurs, de la dérive génétique et des pressions sélectives, ce qu’il est important de prendre en compte dans les études d’association à l’échelle du génome et en pharmacogénomique.

Mutations dans l’évolution

Les mutations fournissent la matière première de la sélection naturelle. Le taux de mutation varie à travers le génome, avec des taux plus élevés dans les régions répétitives et les îlots CpG, et varie entre les organismes (les virus à ARN ont des taux de mutation d’un ordre de grandeur supérieur à celui des eucaryotes). L’évolution adaptative se produit lorsque la fréquence des mutations bénéfiques augmente, tandis que la sélection purificatrice élimine les mutations délétères. La duplication génétique suivie de mutations et de divergences est une source majeure de nouveaux gènes et fonctions, illustrée par la famille des gènes de la globine et les gènes des récepteurs olfactifs.