Les troubles des plasmocytes (dyscrasies) englobent un spectre de proliférations clonales de plasmocytes et de lymphocytes B caractérisés par la production d’une immunoglobuline monoclonale (protéine M, paraprotéine). Ils vont de la gammapathie monoclonale bénigne de signification indéterminée (MGUS) au myélome multiple malin. Le laboratoire clinique joue un rôle central dans le dépistage, le diagnostic et la surveillance grâce à l’électrophorèse des protéines sériques et urinaires, à l’immunofixation et aux tests de chaînes légères libres sériques.
Structure des immunoglobulines
Les immunoglobulines (anticorps) sont des glycoprotéines en forme de Y composées de deux chaînes lourdes (γ, α, μ, δ, ε) et de deux chaînes légères (κ ou λ). Les cinq classes d’immunoglobulines sont les IgG (70 à 75 %), les IgA (15 à 20 %), les IgM (5 à 10 %), les IgD (< 1 %) et les IgE (< 0,01 %). Une gammapathie monoclonale produit une seule classe de chaînes lourdes et un seul type de chaîne légère (κ ou λ), ce qui donne lieu à une bande protéique homogène (monoclonale) à l’électrophorèse.
Électrophorèse des protéines sériques (SPEP)
Le SPEP sépare les protéines sériques en cinq fractions par charge dans un tampon alcalin (pH 8,6) : albumine (la plus rapide), α₁-globuline, α₂-globuline, β-globuline et γ-globuline (la plus lente). La gammaglobuline normale produit un large schéma polyclonal. Une gammapathie monoclonale apparaît sous la forme d’un pic haut, étroit et discret (pic M) dans la région gamma, bêta ou parfois alpha-2. Le pic M est quantifié par densitométrie. La taille du pic M est en corrélation avec la charge tumorale mais ne reflète pas toujours l’activité de la maladie (dans les gammapathies monoclonales IgM, le pic M surestime la concentration en raison de la taille du pentamère).
Électrophorèse d’immunofixation (IFE)
IFE est la référence en matière de confirmation et de typage des protéines monoclonales. Après SPEP, les protéines sériques sont séparées par électrophorèse sur gel d’agarose, puis recouvertes d’anticorps monospécifiques dirigés contre les chaînes légères IgG, IgA, IgM, κ et λ. Une protéine monoclonale apparaît sous la forme d’une bande pointue et localisée dans une ou plusieurs voies de chaîne lourde et une voie de chaîne légère (κ ou λ, pas les deux). L’IFE est plus sensible que le SPEP (limite de détection ~100 mg/L vs ~500 mg/L) et est essentiel pour typer les gammapathies biclonales et confirmer la nature des bandes petites ou obscurcies. Immunofixation urinaire (UPEP avec IFE) détecte la protéine Bence Jones (chaînes légères monoclonales libres) dans l’urine concentrée.
Test de chaîne légère sans sérum (FLC)
La mesure des chaînes légères libres sériques (FLC) par néphélométrie ou turbidimétrie quantifie les chaînes légères libres κ et λ non liées aux chaînes lourdes. Le rapport κ/λ FLC est un marqueur sensible pour la production de chaînes légères clonales. Un rapport normal (0,26 à 1,65) indique une production polyclonale. Un rapport anormal indique une monoclonalité : un κ/λ élevé > 1,65 suggère une production de κ monoclonale et une diminution de κ/λ < 0,26 suggère une production de λ monoclonale. La différence FLC impliqué/non impliqué (dFLC) est en corrélation avec l’activité de la maladie et est utilisée pour l’évaluation de la réponse. La FLC est particulièrement utile pour diagnostiquer le myélome à chaîne légère (sans protéine M à chaîne lourde), l’amylose AL et pour atteindre les critères de RC dans le myélome multiple.
Gammapathie monoclonale d’importance indéterminée (MGUS)
La MGUS est définie par une protéine M sérique < 3 g/dL, des plasmocytes de la moelle osseuse < 10 % et l’absence de lésion des organes cibles (CRAB : hypercalcémie, dysfonctionnement rénal, anémie, lésions osseuses). La MGUS est présente chez 3 à 4 % de la population de plus de 50 ans et 6 à 7 % de plus de 80 ans. Il s’agit d’une affection précancéreuse avec un risque de progression de 1 % par an vers un myélome multiple ou un autre trouble lymphoprolifératif. La stratification du risque de progression utilise le modèle de la Mayo Clinic : protéine M ≥ 1,5 g/dL, isotype non IgG (IgA ou IgM) et rapport FLC anormal. Une surveillance avec des études de protéines sériques tous les 6 à 12 mois est recommandée.
Myélome multiple
Le myélome multiple (MM) est une tumeur maligne des plasmocytes représentant 1 à 2 % de tous les cancers et 10 à 15 % des hémopathies malignes (âge médian de 69 ans). Les critères diagnostiques nécessitent ≥ 10 % de plasmocytes clonaux de la moelle osseuse (ou plasmocytome prouvé par biopsie) plus un ou plusieurs événements définissant le myélome : caractéristiques de CRAB (hypercalcémie, insuffisance rénale, anémie, lésions osseuses) ou biomarqueurs de malignité (≥ 60 % de plasmocytes de la moelle osseuse, rapport FLC impliqué/non impliqué ≥ 100 ou > 1 lésion osseuse focale à l’IRM). Le CBC montre souvent une [anémie] normocytaire(/guides/classification-of-anemias.html), avec des rouleaux sur le frottis sanguin (empilement de globules rouges). Le différentiel WBC peut montrer une légère neutropénie ou lymphopénie. Le nombre de plaquettes peut être diminué. L’aspiration de moelle osseuse montre une augmentation des plasmocytes (≥ 10 %), certaines avec une morphologie anormale (cellules immatures, binucléées, de flamme, cellules de Mott). Cytométrie en flux : CD38+, CD138+, CD56+, CD19−, CD45 (dim). La cytogénétique stratifie le risque : l’hyperdiploïdie et le t (11; 14) constituent un risque standard ; del(17p), t(4;14), t(14;16) et t(14;20) présentent un risque élevé.
Surveillance en laboratoire du myélome multiple
L’évaluation de la réponse utilise les critères de l’International Myeloma Working Group (IMWG) basés sur la protéine M sérique et urinaire, le rapport FLC et le pourcentage de plasmocytes de la moelle osseuse. Une réponse complète (RC) nécessite un IFE négatif du sérum et de l’urine, un rapport FLC normal et < 5 % de plasmocytes dans la moelle osseuse. Une réponse complète stricte (sCR) nécessite en outre un rapport FLC normal et l’absence de plasmocytes clonaux par cytométrie en flux ou immunohistochimie. La β₂-microglobuline sérique (β₂M) et l’albumine sont utilisées pour la stadification ISS/R-ISS.
Macroglobulinémie de Waldenström
La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est un lymphome lymphoplasmocytaire avec gammapathie monoclonale à IgM, caractérisé par une infiltration de la moelle osseuse et des symptômes associés aux IgM. Contrairement au myélome multiple, il s’agit d’une maladie des cellules B avec mutation MYD88 L265P dans plus de 90 % des cas. La protéine M IgM peut provoquer un syndrome d’hyperviscosité (symptomatique à > 40–60 g/L), se manifestant par des maux de tête, une vision floue, des saignements des muqueuses et une rétinopathie. Une neuropathie périphérique (anticorps anti-MAG) et une maladie des agglutinines froides peuvent survenir. Le traitement comprend le rituximab, les inhibiteurs de la BTK (ibrutinib) et les inhibiteurs de BCL2 (vénétoclax).
Amylose AL
L’amylose à chaînes légères d’immunoglobulines (AL) est causée par le dépôt de chaînes légères monoclonales mal repliées sous forme de fibrilles amyloïdes dans les tissus, conduisant à un dysfonctionnement progressif des organes. Les organes les plus fréquemment atteints sont le cœur (cardiomyopathie restrictive, insuffisance cardiaque, arythmies), les reins (syndrome néphrotique, insuffisance rénale), le foie, les nerfs périphériques et les tissus mous. Le diagnostic nécessite une biopsie tissulaire (coussin graisseux abdominal, moelle osseuse ou organe affecté) avec une coloration au rouge Congo montrant une biréfringence vert pomme sous lumière polarisée et une démonstration du dépôt de chaînes légères clonales par spectrométrie de masse. Le test FLC sérique est le test de dépistage le plus sensible ; Un rapport κ/λ anormal est présent dans plus de 90 % des cas. La chimiothérapie à base de bortézomib vise à supprimer le trouble clonal sous-jacent des plasmocytes.
