La dégradation des protéines est un processus hautement régulé qui élimine les protéines endommagées, mal repliées ou inutiles, maintenant l’homéostasie cellulaire et contrôlant les niveaux de protéines régulatrices. Deux systèmes majeurs assurent la dégradation intracellulaire des protéines : le système ubiquitine-protéasome et la voie autophagie-lysosome.
Le Système Ubiquitine-Protéasome
Le système ubiquitine-protéasome est la voie principale de dégradation sélective des protéines dans les cellules eucaryotes. Les protéines sont ciblées pour la dégradation par attachement covalent de l’ubiquitine, une protéine de 76 acides aminés, par une liaison isopeptidique entre la glycine C-terminale de l’ubiquitine et un résidu lysine de la protéine cible. L’ubiquitination est réversible, et les enzymes de déubiquitination retirent l’ubiquitine des substrats.
Cascade d’Ubiquitination
L’ubiquitination nécessite trois enzymes agissant séquentiellement. L’enzyme d’activation de l’ubiquitine utilise l’ATP pour former une liaison thioester à haute énergie entre sa cystéine du site actif et l’extrémité C-terminale de l’ubiquitine. L’ubiquitine activée est transférée à une enzyme de conjugaison de l’ubiquitine. Une ubiquitine ligase catalyse ensuite le transfert de l’ubiquitine de l’E2 à la protéine cible, formant une liaison isopeptidique. Le génome humain code environ 35 enzymes E2 et plus de 600 E3 ligases, offrant une énorme spécificité de substrat.
L’ubiquitination processive ajoute des molécules d’ubiquitine supplémentaires à la lysine 48 de l’ubiquitine précédente, formant une chaîne de polyubiquitine. Les chaînes d’au moins quatre ubiquitines liées par la lysine 48 sont le signal canonique pour la dégradation par le protéasome. D’autres types de liaison, comme les chaînes par la lysine 63, signalent des fonctions non protéolytiques, notamment la réparation de l’ADN et la signalisation cellulaire.
Le Protéasome
Le protéasome 26S est un grand complexe protéique constitué d’une particule centrale 20S coiffée d’une ou deux particules régulatrices 19S. Le noyau 20S est une structure en forme de baril de quatre anneaux empilés, avec les anneaux alpha externes formant un canal à porte et les anneaux bêta internes contenant les sites actifs protéolytiques. Trois types de sous-unités catalytiques ont des activités de type chymotrypsine, trypsine et caspase, clivant respectivement après les résidus hydrophobes, basiques et acides.
La particule régulatrice 19S reconnaît les protéines ubiquitinées, retire la chaîne d’ubiquitine par des enzymes de déubiquitination, déplie le substrat et le transloque à travers le canal étroit dans le noyau 20S. L’hydrolyse de l’ATP par les sous-unités ATPase de la particule régulatrice alimente ces processus. Le protéasome dégrade les protéines en peptides de 7 à 9 acides aminés, qui sont ensuite dégradés par des peptidases cytosoliques ou utilisés pour la présentation antigénique.
Autophagie
L’autophagie délivre le matériel cytoplasmique au lysosome pour dégradation. Dans la macroautophagie, une structure à double membrane appelée phagophore s’allonge et engloutit une partie du cytoplasme, formant un autophagosome qui fusionne avec le lysosome. Le contenu est dégradé par les hydrolases lysosomales, et les acides aminés et autres métabolites résultants sont libérés dans le cytosol.
L’autophagie est régulée par la voie de signalisation mTOR, qui inhibe l’autophagie lorsque les nutriments sont abondants. La privation de nutriments, le retrait des facteurs de croissance et le stress cellulaire activent l’autophagie. L’autophagie est essentielle pour le contrôle qualité, éliminant les organites endommagés et les agrégats protéiques. Une autophagie défectueuse contribue aux maladies neurodégénératives, au cancer et au vieillissement.
Le Système Ubiquitine-Protéasome dans les Maladies
Le SUP est impliqué dans de nombreuses maladies. Dans le cancer, les E3 ligases telles que MDM2 qui régulent p53 sont souvent dérégulées, et des composants du complexe SCF sont mutés dans certaines tumeurs malignes. Les inhibiteurs du protéasome tels que le bortézomib sont des traitements efficaces pour le myélome multiple. Les maladies neurodégénératives présentent une accumulation d’agrégats protéiques ubiquitinés, suggérant une altération du SUP. Le syndrome d’Angelman est causé par une perte de fonction de l’E3 ligase UBE3A.
La Règle N-End
La règle N-end relie la demi-vie d’une protéine à l’identité de son résidu N-terminal. Certains acides aminés N-terminaux, comme l’arginine, la lysine et la leucine, sont déstabilisants et ciblent les protéines pour une dégradation rapide par reconnaissance par des E3 ligases spécifiques. La voie de la règle N-end est importante pour la régulation du contrôle qualité des protéines, la détection de l’hème et la ségrégation des chromosomes. Les résidus N-terminaux peuvent être générés par clivage protéolytique, fournissant un mécanisme pour la dégradation régulée de protéines spécifiques.
