Aperçu Général

La prédiction de structure protéique vise à déterminer la conformation tridimensionnelle d’une protéine à partir de sa seule séquence d’acides aminés. Étant donné que la détermination expérimentale des structures, par cristallographie aux rayons X, spectroscopie RMN ou cryo-ME, reste longue et coûteuse, les méthodes computationnelles offrent une alternative évolutive. Le domaine a été révolutionné par l’apprentissage profond, notamment par AlphaFold2, qui atteint une précision quasi expérimentale pour une large fraction des protéines globulaires. La prédiction de structures comble le fossé entre les bases de données de séquences en constante croissance et la couverture structurelle comparativement clairsemée de l’univers protéique.

Méthodes

Trois approches principales existent. La modélisation par homologie (comparative) construit une structure cible en utilisant une ou plusieurs structures modèles déterminées expérimentalement avec une similarité de séquence significative. Le threading (reconnaissance de repliement) détecte des repliements compatibles même lorsque l’identité de séquence est faible. Les méthodes d’apprentissage profond: particulièrement celles basées sur des architectures transformateur et des modèles différentiables de bout en bout, prédisent les distances et angles inter-résidus à partir d’informations co-évolutives et de contraintes physiques. La qualité du modèle est évaluée à l’aide de métriques telles que pLDDT (test de différence de distance locale prédite) et TM-score.

Applications

Une prédiction précise des structures accélère la découverte de médicaments en permettant le criblage virtuel basé sur la structure, guide la conception d’expériences de mutagenèse et facilite l’annotation fonctionnelle de protéines non caractérisées. Les structures prédites sont couramment utilisées pour interpréter les relations de structure des protéines, étudier l’impact des mutations dans le contexte des acides aminés et modéliser les voies de repliement pertinentes pour le repliement des protéines et les chaperons. L’approche complète également les données expérimentales de la spectroscopie RMN en fournissant des modèles de départ pour l’affinement des structures.