Les cellules souches sont définies par deux propriétés fondamentales : l’auto-renouvellement, la capacité de subir des divisions symétriques ou asymétriques illimitées tout en conservant un état indifférencié, et la puissance, la capacité de se différencier en types cellulaires spécialisés. Ces propriétés font des cellules souches une pierre angulaire de la biologie du développement et un outil prometteur pour la médecine régénérative, où elles offrent la possibilité de réparer ou de remplacer les tissus et organes endommagés.
Types de cellules souches
Les cellules souches sont classées selon leur origine développementale et leur potentiel de différenciation. Les cellules souches embryonnaires (CSE), dérivées de la masse cellulaire interne du blastocyste, sont pluripotentes, ce qui signifie qu’elles peuvent générer tous les types de cellules des trois couches germinales (ectoderme, mésoderme, endoderme) mais pas de tissus extraembryonnaires. Les cellules souches adultes, également appelées cellules souches somatiques ou spécifiques à un tissu, sont multipotentes et résident dans la plupart des tissus, où elles maintiennent et réparent les tissus tout au long de la vie. Les cellules souches adultes bien caractérisées comprennent les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse qui génèrent toutes les lignées de cellules sanguines, les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse et du tissu adipeux qui se différencient en cellules osseuses, cartilagineuses et adipeuses, les cellules souches neurales de la zone sous-ventriculaire et de l’hippocampe, et les cellules souches intestinales à la base des cryptes. Les cellules souches pluripotentes induites (CSPi) sont générées par reprogrammation de cellules somatiques via l’expression forcée des facteurs de transcription Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc (facteurs Yamanaka), produisant des cellules dotées de propriétés de type ESC qui peuvent être dérivées de n’importe quel individu, permettant une modélisation de la maladie spécifique au patient et des approches de médecine personnalisée. Les cellules souches fœtales, isolées du sang du cordon ombilical, du liquide amniotique et du placenta, ont des propriétés intermédiaires entre les cellules souches embryonnaires et adultes.
Niche de cellules souches
Les cellules souches résident dans des microenvironnements spécialisés appelés niches qui fournissent des signaux extrinsèques régulant l’auto-renouvellement, la quiescence et la différenciation. La niche comprend les cellules stromales de soutien, les composants de la matrice extracellulaire, les facteurs solubles et les signaux physiques tels que la tension de l’oxygène et la rigidité mécanique. La niche des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse comprend les ostéoblastes, les cellules mésenchymateuses périvasculaires et les cellules endothéliales sinusoïdales qui produisent le facteur de cellules souches (SCF), le CXCL12, la thrombopoïétine et d’autres facteurs maintenant la quiescence et la rétention des cellules souches. La niche de cellules souches intestinales à la base de la crypte fournit les signaux Wnt, Notch et EGF provenant des cellules de Paneth et des cellules stromales, la signalisation Wnt étant essentielle au maintien des cellules souches. La région renflée du follicule pileux contient des cellules souches du follicule pileux qui sont activées par les signaux de la papille dermique pendant le cycle pilaire. La perturbation de la signalisation de niche peut entraîner un épuisement des cellules souches ou une prolifération incontrôlée, contribuant ainsi au vieillissement et au cancer.
Parcours d’auto-renouvellement et de différenciation
Les décisions concernant le sort des cellules souches sont régies par des voies de signalisation conservées qui équilibrent l’auto-renouvellement et la différenciation. La voie Wnt/β-caténine favorise l’auto-renouvellement des cellules souches intestinales, des cellules souches embryonnaires et de certaines cellules souches adultes, la β-caténine se déplaçant vers le noyau et activant des gènes cibles, notamment Myc et Cycline D1. La voie Notch, médiée par le contact cellule-cellule entre les ligands Delta/Jagged et les récepteurs Notch, maintient l’identité des cellules souches dans l’intestin, le système nerveux et les muscles. La voie Hedgehog, activée par les ligands Sonic, Indian et Desert hedgehog, régule la prolifération des cellules souches dans le cervelet, la peau et le système hématopoïétique. La voie PI3K/Akt/mTOR intègre les signaux des facteurs de croissance pour favoriser la prolifération et la synthèse des protéines. Le facteur inhibiteur de la leucémie (LIF) et la signalisation BMP maintiennent la pluripotence ESC de la souris grâce à l’activation de STAT3 et Smad, tandis que les voies FGF et TGF-β/Activin/Nodal soutiennent l’auto-renouvellement de l’ESC humaine.
Applications de médecine régénérative
La médecine régénérative vise à restaurer la fonction des tissus en remplaçant ou en régénérant les cellules, tissus ou organes endommagés à l’aide de cellules souches, d’échafaudages artificiels et de facteurs de croissance. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (greffe de moelle osseuse) est la thérapie par cellules souches la plus largement utilisée, utilisée depuis plus de 50 ans pour traiter les leucémies, les lymphomes et les troubles génétiques du sang, avec plus d’un million de greffes réalisées dans le monde. Les cellules souches mésenchymateuses sont étudiées pour la réparation des tissus dans l’arthrose (régénération du cartilage), l’infarctus du myocarde (réparation cardiaque après une crise cardiaque), la maladie du greffon contre l’hôte (immunomodulation) et les lésions de la moelle épinière. La greffe de cellules souches limbiques restaure l’épithélium cornéen chez les patients présentant des lésions cornéennes. Les neurones dopaminergiques dérivés d’iPSC sont testés dans des essais cliniques pour la maladie de Parkinson et les cellules épithéliales pigmentaires rétiniennes dérivées d’iPSC pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge. La traduction clinique est confrontée à des défis, notamment le risque tumorigène (en particulier avec les CSE et les iPSC), le rejet immunitaire, l’hétérogénéité des populations cellulaires différenciées et la fabrication évolutive dans des conditions de bonnes pratiques de fabrication (BPF).
Modélisation de maladies et découverte de médicaments
Les iPSC dérivées de patients peuvent être différenciées en types de cellules pertinents pour la maladie afin de modéliser des troubles génétiques in vitro, récapitulant les phénotypes de la maladie en culture. La modélisation des maladies avec les CSPi a été établie pour les maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie de Huntington, où les neurones des patients présentent une agrégation protéique caractéristique, un dysfonctionnement mitochondrial et des anomalies électrophysiologiques. Les modèles de maladies cardiaques, notamment le syndrome du QT long, la cardiomyopathie hypertrophique et les cardiomyocytes dérivés de la dystrophie musculaire de Duchenne récapitulent les arythmies et les défauts contractiles. Les cellules hépatiques dérivées d’iPSC modélisent les maladies métaboliques et permettent le dépistage de l’hépatotoxicité. Les organoïdes, cultures tissulaires tridimensionnelles auto-organisées dérivées de cellules souches, récapitulent l’architecture tissulaire et fonctionnent plus fidèlement que les cultures monocouches, permettant des études sur le développement des organes, les maladies infectieuses telles que la microcéphalie induite par le virus Zika et la réponse aux médicaments dans un contexte spécifique au patient.
Considérations éthiques dans la recherche sur les cellules souches
La recherche sur les cellules souches, en particulier sur les embryons humains, soulève des préoccupations éthiques qui varient selon les juridictions. L’obtention de CES à partir d’embryons humains nécessite la destruction de l’embryon, ce que certains considèrent moralement problématique, conduisant à des politiques allant de l’interdiction à l’autorisation réglementée. Le développement des iPSC contourne la question de la destruction des embryons et a élargi le consensus moral soutenant la recherche sur les cellules souches, bien que les iPSC soulèvent d’autres préoccupations, notamment le potentiel de modification de la lignée germinale et la création de chimères homme-animal pour la recherche. La thérapie de remplacement mitochondrial, qui utilise des techniques de cellules souches pour prévenir la transmission des maladies mitochondriales, a été légalisée dans certains pays mais reste controversée en raison des préoccupations concernant la modification du génome germinal et la création d’embryons triparentaux. Le consentement éclairé, la compensation des donneurs et l’accès équitable aux thérapies à base de cellules souches constituent des défis éthiques et politiques permanents. Les traitements à base de cellules souches non éprouvés et commercialisés directement auprès des patients présentent des risques pour la sécurité et sapent la confiance du public dans la recherche légitime sur les cellules souches.
