Les lymphocytes T sont les médiateurs centraux de l’immunité à médiation cellulaire, chargés de tuer les cellules infectées, d’aider les cellules B à produire des anticorps et de réguler les réponses immunitaires. Leur développement dans le thymus et leur activation dans les organes lymphoïdes périphériques sont des processus étroitement contrôlés essentiels à une immunité et une auto-tolérance efficaces.
Développement des lymphocytes T dans le thymus
Les progéniteurs des lymphocytes T proviennent de cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse et migrent vers le thymus, où ils subissent une série programmée d’étapes de développement. Les thymocytes précoces manquent d’expression de CD4 et CD8 et sont appelés cellules doubles négatives (DN), qui progressent à travers les stades DN1 à DN4 caractérisés par un réarrangement ordonné du locus de la chaîne β du récepteur des lymphocytes T (TCR). Un réarrangement réussi de la chaîne β s’associe à une chaîne pré-Tα pour former le pré-TCR, qui signale la promotion de la prolifération, l’expression des co-récepteurs CD4 et CD8 (stade double positif) et le réarrangement de la chaîne α. Les thymocytes doublement positifs exprimant un TCR αβ mature subissent une sélection positive dans le cortex thymique : les cellules dont le TCR reconnaît le soi-peptide présenté par des molécules du CMH avec une affinité adéquate reçoivent des signaux de survie, tandis que les cellules dont le TCR ne parvient pas à reconnaître le soi-CMH meurent par négligence. Les cellules positivement sélectionnées migrent ensuite vers la moelle pour une sélection négative, où les cellules épithéliales thymiques médullaires exprimant AIRE (régulateur auto-immun) présentent un large répertoire d’auto-antigènes spécifiques aux tissus ; les thymocytes ayant une réactivité de haute affinité envers les auto-antigènes sont éliminés par apoptose pour établir une tolérance centrale.
Structure et diversité des récepteurs des cellules T
Le αβ TCR est un hétérodimère de chaînes α et β, chacune contenant des régions variables (V) et constantes (C). L’énorme diversité du répertoire TCR, estimée à 10¹⁵–10²⁰ récepteurs possibles, est générée par la recombinaison somatique des segments de gènes V, D (pour la chaîne β uniquement) et J via la recombinaison V(D)J médiée par les recombinases RAG1 et RAG2. La diversité jonctionnelle est encore augmentée par l’ajout de N-nucléotides indépendants de la matrice par la désoxynucléotidyl transférase terminale (TdT) et par le découpage des exonucléases. La région CDR3, couvrant la jonction V(D)J, est la plus variable et entre directement en contact avec le peptide présenté par le CMH, déterminant la spécificité de l’antigène.
Activation des cellules T par les cellules présentatrices d’antigène
Les lymphocytes T naïfs circulent dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques, rate, plaques de Peyer) à la recherche de leur antigène apparenté dans les cellules dendritiques. L’activation des lymphocytes T nécessite trois signaux. Le signal 1 est la reconnaissance TCR des complexes peptide-CMH, les lymphocytes T CD8+ reconnaissant les peptides sur la classe I du CMH et les lymphocytes T CD4+ reconnaissant les peptides sur la classe II du CMH. Le signal 2 est une co-stimulation, principalement l’interaction du CD28 sur les cellules T avec le CD80/CD86 (B7) sur les cellules dendritiques, ce qui est essentiel pour une activation complète et empêche l’anergie (absence de réponse fonctionnelle). Le signal 3 est constitué de cytokines polarisantes qui dirigent la différenciation des effecteurs, telle que déterminée par le milieu de cytokines produit par la cellule dendritique activée.
Sous-ensembles de cellules auxiliaires CD4+ T
Lors de leur activation, les lymphocytes T CD4+ se différencient en sous-ensembles effecteurs distincts dirigés par l’environnement cytokine. Les cellules Th1, pilotées par l’IL-12 et l’IFN-γ via STAT4 et T-bet, produisent l’IFN-γ et le TNF-α et sont essentielles à l’immunité contre les bactéries et virus intracellulaires en activant les macrophages. Les cellules Th2, pilotées par l’IL-4 via STAT6 et GATA3, produisent l’IL-4, l’IL-5 et l’IL-13 et assurent l’immunité contre les helminthes et l’inflammation allergique. Les cellules Th17, pilotées par TGF-β, IL-6 et IL-23 via STAT3 et RORγt, produisent IL-17A, IL-17F et IL-22 et sont essentielles à l’immunité antifongique et au recrutement de neutrophiles au niveau des surfaces muqueuses. Les cellules T régulatrices (Treg), pilotées par le TGF-β via FoxP3, produisent de l’IL-10 et du TGF-β et suppriment les réponses immunitaires pour maintenir la tolérance et prévenir l’auto-immunité. Les lymphocytes T auxiliaires folliculaires (Tfh), pilotés par l’IL-6 et l’IL-21 via Bcl6, se localisent dans les follicules des lymphocytes B et fournissent une aide essentielle à la formation du centre germinal et à la production d’anticorps.
Activation des cellules T cytotoxiques CD8+
L’activation des lymphocytes T CD8+ naïfs nécessite la reconnaissance des complexes peptide-CMH de classe I et une co-stimulation, qui est assurée de manière optimale par les cellules dendritiques qui présentent des antigènes exogènes croisés sur le CMH de classe I. Les lymphocytes T CD8+ entièrement activés prolifèrent largement et se différencient en lymphocytes T cytotoxiques (CTL) qui tuent les cellules cibles par deux mécanismes principaux. La voie d’exocytose des granules libère de la perforine, qui forme des pores dans la membrane cellulaire cible, et des granzymes (sérine protéases) qui pénètrent par ces pores et activent les caspases pour induire l’apoptose. La voie Fas-FasL implique une régulation positive du ligand Fas sur les CTL activés, qui engage Fas (CD95) sur les cellules cibles, recrutant FADD et caspase-8 pour former le complexe de signalisation induisant la mort. Les CTL sécrètent également de l’IFN-γ et du TNF-α qui améliorent la présentation de l’antigène et amplifient la réponse immunitaire.
Cellules T mémoire
Après la clairance de l’antigène, la majorité des cellules T effectrices meurent par apoptose, mais une petite fraction persiste sous forme de cellules T mémoire à longue durée de vie, capables de répondre rapidement lors d’une réexposition. Les lymphocytes T à mémoire centrale (MTC) expriment CCR7 et CD62L, recirculent dans les organes lymphoïdes et ont une capacité de prolifération élevée. Les lymphocytes T effecteurs à mémoire (TEM) manquent de récepteurs lymphoïdes, résident dans les tissus périphériques et assurent une fonction effectrice immédiate. Les lymphocytes T mémoire résidant dans les tissus (TRM) résident en permanence dans les tissus barrières tels que la peau, les poumons et l’intestin, assurant une défense de première ligne aux sites d’entrée des agents pathogènes. Les cellules T à mémoire de type cellule souche (TSCM) ont une capacité d’auto-renouvellement et une multipotence améliorées.
