Le système immunitaire joue un double rôle dans le cancer : il peut éliminer les cellules malignes grâce à l’immunosurveillance, mais il peut également favoriser la progression tumorale par l’inflammation chronique et la sélection de variants immunorésistants. Le domaine de l’immunologie tumorale cherche à comprendre ces interactions complexes, conduisant au développement d’immunothérapies qui ont révolutionné le traitement du cancer au cours de la dernière décennie.
Immunosurveillance et immunoédition du cancer
Le concept d’immunosurveillance du cancer postule que le système immunitaire surveille en permanence les tissus à la recherche de cellules transformées et les élimine avant qu’elles ne développent des tumeurs cliniquement détectables. Ce processus est étayé par des preuves selon lesquelles les personnes immunodéprimées présentent une incidence accrue de cancer, en particulier les cancers associés aux virus (sarcome de Kaposi, lymphome non hodgkinien, cancer du col de l’utérus) et les cancers présentant une charge de mutation plus élevée. L’hypothèse de l’immunoédition décrit trois phases dans l’interaction entre le système immunitaire et les cellules tumorales. L’élimination correspond à une immunosurveillance et une éradication tumorale réussies. L’équilibre est un état de dormance tumorale à médiation immunitaire dans lequel le système immunitaire contrôle la croissance tumorale mais ne l’élimine pas, en sélectionnant des variantes tumorales à immunogénicité réduite. L’évasion se produit lorsque les cellules tumorales échappent à la détection ou à la destruction immunitaire par divers mécanismes, notamment la perte de l’expression de l’antigène, les défauts de présentation de l’antigène, la régulation positive des molécules de point de contrôle immunitaire inhibiteur et le recrutement de cellules immunosuppressives dans le microenvironnement tumoral.
Antigènes tumoraux
Les antigènes tumoraux sont des molécules exprimées par les cellules cancéreuses et reconnaissables par le système immunitaire. Les antigènes spécifiques de la tumeur (TSA) sont uniques aux cellules tumorales et résultent de mutations dans le génome tumoral. Les néoantigènes, générés par des mutations somatiques qui modifient les séquences protéiques, sont les cibles les plus importantes des réponses antitumorales des lymphocytes T car ils ne sont pas soumis à une tolérance centrale. Le nombre de néoantigènes est en corrélation avec la charge mutationnelle tumorale, qui varie considérablement selon les types de cancer, allant de très élevée dans le mélanome et le cancer du poumon (des milliers de mutations par tumeur) à faible dans les cancers pédiatriques et les leucémies. Les antigènes associés aux tumeurs (TAA) sont exprimés dans les tissus normaux et malins, mais sont surexprimés ou exprimés de manière aberrante dans le cancer. Les antigènes cancer-testicule, tels que les membres de la famille NY-ESO-1 et MAGE, sont normalement exprimés uniquement dans les cellules germinales immunoprivilégiées, mais sont exprimés de manière aberrante dans divers cancers et constituent des cibles d’immunothérapie attrayantes. Les antigènes de différenciation tels que gp100, Melan-A/MART-1 et la tyrosinase sont exprimés dans les mélanocytes normaux et les cellules de mélanome. Les antigènes oncofœtaux, notamment l’antigène carcinoembryonnaire (CEA) et l’alpha-fœtoprotéine (AFP), sont exprimés au cours du développement fœtal et réexprimés dans certains cancers.
Points de contrôle immunitaires et blocage des points de contrôle
Les points de contrôle immunitaires sont des voies inhibitrices qui maintiennent l’autotolérance et contrôlent la durée et l’ampleur des réponses immunitaires pour prévenir les lésions tissulaires. Les tumeurs exploitent ces voies pour échapper à l’immunité antitumorale. La protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un récepteur inhibiteur exprimé sur les lymphocytes T activés qui surpasse le CD28 pour la liaison au CD80/CD86 sur les cellules présentatrices d’antigène, atténuant ainsi l’activation des lymphocytes T dans les organes lymphoïdes. La protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) est exprimée sur les lymphocytes T activés dans les tissus périphériques, et son ligand PD-L1 est régulé positivement sur les cellules tumorales et les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral en réponse à l’interféron-γ, supprimant la fonction effectrice des lymphocytes T. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) sont des anticorps monoclonaux qui bloquent ces interactions inhibitrices, déclenchant ainsi des réponses antitumorales des lymphocytes T. L’ipilimumab (anti-CTLA-4) a été le premier ICI approuvé, prolongeant la survie dans le mélanome métastatique. Les inhibiteurs de PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) et les inhibiteurs de PD-L1 (atezolizumab, durvalumab, avelumab) ont été approuvés pour plus de 20 types de cancer, dont le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome rénal, le cancer de la vessie, le cancer de la tête et du cou, le lymphome hodgkinien et les tumeurs déficientes en réparation, quelle que soit l’origine tissulaire.
Thérapie cellulaire adoptive
La thérapie cellulaire adoptive implique l’expansion ex vivo et l’infusion de cellules immunitaires dotées d’une activité antitumorale. La thérapie par lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) récolte les lymphocytes T des tumeurs réséquées, les développe ex vivo en présence d’IL-2 à forte dose et les réinjecte au patient après une chimiothérapie lymphodéplétive. La thérapie TIL permet d’obtenir des réponses complètes durables chez 20 à 40 % des patients atteints de mélanome métastatique et a montré une activité dans le cancer du col de l’utérus et du poumon. La thérapie cellulaire T par récepteur d’antigène chimérique (CAR) constitue une avancée majeure dans l’immunothérapie du cancer, en particulier pour les tumeurs malignes à cellules B. Les cellules CAR T sont générées par transduction des cellules T d’un patient avec un récepteur synthétique constitué d’un fragment variable extracellulaire à chaîne unique (scFv) ciblant un antigène tumoral, fusionné aux domaines de signalisation intracellulaires (CD3ζ plus domaines co-stimulateurs de CD28 ou 4-1BB). Les cellules CAR T dirigées par CD19 (tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel) atteignent des taux de réponse complète de 40 à 85 % dans la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B en rechute ou réfractaire et le lymphome non hodgkinien. Les cellules CAR T dirigées par BCMA (idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel) sont approuvées pour le myélome multiple. La thérapie cellulaire CAR T est limitée par le syndrome de libération des cytokines (CRS), le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) et les défis liés au traitement des tumeurs solides en raison de l’hétérogénéité des antigènes et du microenvironnement tumoral immunosuppresseur.
Vaccins contre le cancer
Les vaccins thérapeutiques contre le cancer visent à stimuler le système immunitaire du patient pour qu’il reconnaisse et attaque les tumeurs existantes, contrairement aux vaccins prophylactiques qui préviennent les infections cancérigènes. Les vaccins anticancéreux les plus efficaces à ce jour sont prophylactiques : le vaccin contre le VPH prévient le cancer du col de l’utérus, de l’oropharynx et d’autres cancers associés au VPH, et le vaccin contre l’hépatite B prévient le carcinome hépatocellulaire. Les vaccins thérapeutiques contre le cancer sont confrontés au défi de surmonter la suppression immunitaire et la tolérance immunitaire induites par les tumeurs. Sipuleucel-T, un vaccin autologue à cellules dendritiques pulsé avec une protéine de fusion phosphatase acide prostatique, a été approuvé en 2010 pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et a démontré une amélioration de 4 mois de la survie globale médiane. Des vaccins néoantigènes, personnalisés en fonction du profil de mutation unique de la tumeur d’un patient individuel, sont en cours de développement à l’aide de plateformes de peptides, d’ARN et de cellules dendritiques. Les vaccins personnalisés à base de néoantigènes à ARNm combinés à l’inhibition des points de contrôle ont donné des résultats prometteurs dans les essais cliniques sur le cancer du pancréas et le mélanome. Les thérapies virales oncolytiques, telles que le talimogène laherparepvec (T-VEC), sont des virus de l’herpès simplex modifiés qui se répliquent sélectivement dans les cellules tumorales, provoquant une lyse directe et stimulant l’immunité antitumorale par la libération d’antigènes tumoraux et la production de GM-CSF.
Le microenvironnement tumoral
Le microenvironnement tumoral (TME) est un écosystème complexe de cellules malignes, de cellules immunitaires, de fibroblastes, de cellules endothéliales et de composants de la matrice extracellulaire qui influence profondément la progression tumorale et la réponse au traitement. Les types de cellules immunosuppressives dans le TME comprennent les lymphocytes T régulateurs (Treg), qui suppriment la fonction des lymphocytes T effecteurs via l’IL-10, le TGF-β et la consommation d’IL-2 ; les cellules myéloïdes suppressives (MDSC), une population hétérogène de cellules myéloïdes immatures qui suppriment les réponses des lymphocytes T via l’arginase, l’iNOS et les espèces réactives de l’oxygène ; et les macrophages associés aux tumeurs (TAM), qui sont polarisés vers un phénotype immunosuppresseur de type M2 qui favorise l’angiogenèse, le remodelage tissulaire et l’évasion immunitaire. Les cytokines et les chimiokines du TME, notamment le TGF-β, l’IL-10, le VEGF et le CXCL12, contribuent à l’exclusion et au dysfonctionnement immunitaires. Les mécanismes d’évasion immunitaire comprennent la perte de l’expression du CMH de classe I, des défauts dans les mécanismes de traitement des antigènes, l’expression constitutive de PD-L1, le recrutement de cellules immunosuppressives et la compétition métabolique pour des nutriments tels que le glucose et le tryptophane dans le TME. La compréhension du TME a conduit à des stratégies d’immunothérapie combinées qui ciblent simultanément plusieurs voies immunosuppressives, telles que l’inhibition des points de contrôle combinée à un traitement anti-angiogénique ou à des agents appauvrissant les Treg.
