Le facteur von Willebrand (vWF) est une grande glycoprotéine multimérique qui remplit deux fonctions hémostatiques essentielles : médier l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium exposé au niveau des sites de lésions vasculaires, et transporter et stabiliser le facteur VIII dans la circulation. La maladie de von Willebrand (MVW) est le trouble hémorragique héréditaire le plus courant, touchant jusqu’à 1 % de la population.
Structure et fonction du facteur de von Willebrand
Le vWF est synthétisé dans les cellules endothéliales (corps de Weibel-Palade) et les mégacaryocytes (granules alpha). Il est assemblé en multimères allant de 500 à 20 000 kDa, les multimères de haut poids moléculaire (HMWM) étant les plus actifs sur le plan hémostatique. Le vWF fonctionne comme un pont moléculaire : le domaine A1 se lie à la glycoprotéine plaquettaire Ib (GPIb), le domaine A3 se lie au collagène exposé et le domaine D’/D3 se lie au facteur VIII. Sous une contrainte de cisaillement élevée (flux artériel), le vWF subit un changement de conformation, exposant le site de liaison du GPIb, permettant ainsi la capture des plaquettes du sang qui coule. ADAMTS13 (une désintégrine et métalloprotéinase avec motif thrombospondine de type 1, membre 13) clive les grands multimères du vWF pour réguler leur activité.
Évaluation en laboratoire du vWF
Le test vWF antigen (vWF:Ag) mesure le niveau quantitatif de protéine vWF par des méthodes immunoturbidimétriques ou ELISA. La plage normale est d’environ 50 à 200 UI/dL. L’activité cofacteur de la ristocétine (vWF:RCo) est le test fonctionnel : la ristocétine (un antibiotique) induit la liaison du vWF au GPIb, agglutinant les plaquettes fixées. Le taux d’agglutination est proportionnel à l’activité du vWF. Le rapport vWF:RCo/vWF:Ag est < 0,6 à 0,7 dans la maladie de von Willebrand de type 2 (défaut qualitatif). Le test de liaison au collagène (vWF:CB) mesure la liaison du vWF au collagène et est utilisé pour la classification des sous-types. Test de liaison au facteur VIII évalue la capacité du vWF à se lier au facteur VIII, pertinent pour la maladie de von Willebrand de type 2N (Normandie). L’analyse multimère par électrophorèse sur gel d’agarose visualise le modèle de distribution des multimères, en distinguant les défauts quantitatifs (type 1, type 3) des défauts qualitatifs (type 2).
Classification de la maladie de von Willebrand
La maladie de von Willebrand de type 1 (60 à 80 % des cas) est un déficit quantitatif partiel avec une réduction proportionnelle de l’antigène et de l’activité du vWF, et un profil multimère normal. Le saignement est généralement léger à modéré. La maladie de von Willebrand de type 2 (15 à 30 %) est un défaut qualitatif composé de quatre sous-types. Le type 2A est causé par une perte de HMWM, avec une diminution de la fonction dépendante des plaquettes. Le type 2B implique des mutations de gain de fonction provoquant une liaison spontanée aux plaquettes, conduisant à une clairance plaquettaire et à une thrombocytopénie. Le type 2M a une fonction dépendante des plaquettes diminuée avec une distribution normale des multimères. Le type 2N (Normandie) présente une liaison réduite au facteur VIII, imitant l’hémophilie A (faible FVIII, aPTT prolongé). La maladie de von Willebrand de type 3 (< 5 %) est un déficit quantitatif sévère (vWF indétectable), provoquant des saignements sévères similaires à ceux d’une hémophilie modérée.
Diagnostic de la maladie de von Willebrand
Le diagnostic nécessite des antécédents hémorragiques compatibles (score ISTH-BAT), de faibles taux de vWF à au moins deux reprises (les taux de vWF fluctuent en fonction du stress, de l’inflammation, des œstrogènes et du groupe sanguin) et l’exclusion d’autres troubles de la coagulation. Les individus du groupe sanguin O ont des taux de vWF intrinsèquement inférieurs (25 % inférieurs à ceux des non-O), ce qui complique le diagnostic. Des tests répétés (y compris dans des conditions non liées au stress) et l’exclusion du syndrome acquis de von Willebrand (associé à des troubles lymphoprolifératifs, à l’hypothyroïdie, à une valvulopathie et à certains médicaments) sont essentiels.
Traitement de la maladie de von Willebrand
La desmopressine (DDAVP) stimule la libération du vWF stocké par les cellules endothéliales, efficace dans le type 1 et dans certains types 2A/2M de maladie de von Willebrand, mais contre-indiquée dans le type 2B (peut aggraver la thrombocytopénie) et inefficace dans le type 3. Les concentrés de facteurs contenant du vWF (Humate-P, Wilate) sont utilisés en cas d’hémorragie majeure, de chirurgie et chez les patients ne répondant pas au DDAVP. L’acide tranexamique (antifibrinolytique) est utile en cas de saignement des muqueuses. Les transfusions de plaquettes sont rarement nécessaires sauf dans le type 2B.
Tests de la fonction plaquettaire
Le test de la fonction plaquettaire (PFA-100/200) est un test de dépistage qui mesure le temps nécessaire aux plaquettes pour obstruer une membrane recouverte de collagène et d’ADP ou d’épinéphrine, sous un cisaillement élevé. Le temps de fermeture est prolongé dans le cas de la maladie de von Willebrand, des anomalies de la fonction plaquettaire et de la thrombocytopénie. Il est sensible, mais non spécifique : un PFA-100 normal n’exclut pas de légers troubles plaquettaires et les anomalies nécessitent une confirmation par agrégométrie par transmission lumineuse. L’agrégométrie par transmission de la lumière (LTA) est la référence en matière de tests de la fonction plaquettaire. Le plasma riche en plaquettes est stimulé par des agonistes (ADP, collagène, acide arachidonique, ristocétine, épinéphrine, thrombine) et l’augmentation de la transmission lumineuse à mesure que les plaquettes s’agrègent. Le schéma des défauts d’agrégation identifie le trouble spécifique. L’agrégométrie sur sang total (basée sur l’impédance) est une alternative nécessitant moins de préparation des échantillons. La cytométrie en flux des glycoprotéines de surface plaquettaires (CD41/CD61 pour GPIIb/IIIa, CD42b pour GPIb) confirme des déficits spécifiques des récepteurs (thrombasthénie de Glanzmann, syndrome de Bernard-Soulier).
Troubles plaquettaires héréditaires
La thrombasthénie de Glanzmann est causée par un déficit en GPIIb/IIIa (récepteur du fibrinogène), avec une absence d’agrégation de tous les agonistes à l’exception de la ristocétine, une numération plaquettaire normale et des saignements cutanéomuqueux. Le syndrome de Bernard-Soulier est causé par un déficit en GPIb-IX-V (récepteur du vWF), avec de grosses plaquettes, une thrombocytopénie, une absence d’agglutination à la ristocétine mais une réponse normale aux autres agonistes. Les défauts du pool de stockage (déficit en granules denses ou en granules alpha) présentent des modèles d’agrégation spécifiques. Les défauts de sécrétion sont fréquents et hétérogènes, avec souvent des résultats limites en termes de LTA.
