Le cycle cellulaire est une séquence d’événements étroitement régulée qui aboutit à la duplication du contenu cellulaire et à la division en deux cellules filles. Sa bonne régulation est essentielle au développement, à l’homéostasie des tissus et à la prévention du cancer.
Phases du cycle cellulaire
L’interphase comprend trois phases : G₁ (Gap 1), S (Synthèse) et G₂ (Gap 2), et les cellules passent la plupart de leur temps en interphase à se préparer à la division. Pendant la phase G₁, la cellule se développe, synthétise l’ARN et les protéines et surveille les conditions environnementales ; la signalisation des facteurs de croissance favorise la progression à travers cette phase. La phase S implique la réplication de l’ADN, produisant deux chromatides sœurs identiques par chromosome, chaque centromère étant dupliqué et des protéines histones synthétisées pour emballer l’ADN nouvellement répliqué. En phase G₂, une croissance continue et une préparation à la mitose se produisent, ainsi qu’une vérification de la réplication complète et précise de l’ADN. La phase M (mitose) englobe la ségrégation chromosomique et la division cellulaire, notamment la prophase, la prométaphase, la métaphase, l’anaphase, la télophase et la cytokinèse. La phase G₀ est un état de repos dans lequel pénètrent les cellules qui ne font pas de cycle actif (par exemple, neurones matures, hépatocytes), bien que ces cellules puissent réintégrer G₁ lors d’une stimulation appropriée.
Cyclines et kinases dépendantes des cyclines
Les CDK (CDK1, CDK2, CDK4, CDK6) sont des sérine/thréonine kinases qui pilotent la progression du cycle cellulaire lorsqu’elles sont liées aux sous-unités régulatrices de la cycline. La cycline D (D1, D2, D3) est synthétisée en réponse à des facteurs de croissance et forme des complexes avec CDK4/6 pour piloter la progression de G₁ en phosphorylant Rb. La cycline E culmine à la transition G₁/S ; la cycline E-CDK2 complète la phosphorylation de Rb et favorise l’entrée en phase S. La cycline A active CDK2 en phase S (réplication de l’ADN) et CDK1 en G₂ (préparation mitotique). La cycline B se lie à CDK1 pour former le facteur favorisant la maturation (MPF), qui conduit à l’entrée en mitose, et est dégradée par APC/C au début de l’anaphase.
Points de contrôle du cycle cellulaire
Le point de contrôle G₁ (point de restriction chez les mammifères) évalue les facteurs de croissance, la disponibilité des nutriments et l’intégrité de l’ADN : le passage engage la cellule dans la division, et la voie p53-Rb est ici essentielle. Le point de contrôle G₂/M garantit une réplication complète de l’ADN et vérifie les dommages à l’ADN avant l’entrée en mitose, la signalisation ATM/ATR-Chk1/Chk2 retardant le cycle si des dommages sont détectés. Le point de contrôle de l’assemblage du fuseau (SAC) surveille la bonne fixation des microtubules aux kinétochores pendant la métaphase et empêche le début de l’anaphase jusqu’à ce que tous les chromosomes soient correctement attachés.
Protéine du rétinoblastome (Rb) et E2F
Rb est un suppresseur de tumeur qui contrôle la transition G₁/S. Le Rb hypophosphorylé se lie aux facteurs de transcription E2F, réprimant l’expression des gènes en phase S. La cycline D-CDK4/6 initie la phosphorylation de Rb et la cycline E-CDK2 hyperphosphoryle Rb, libérant E2F. Free E2F active ensuite les gènes pour la réplication de l’ADN, notamment l’ADN polymérase, le PCNA et la thymidine kinase. La perte de la fonction Rb (par mutation ou oncoprotéine E7 du VPH) entraîne une activité constitutive de l’E2F et une prolifération incontrôlée, contribuant au cancer.
p53 Suppresseur de tumeur
p53 est le gardien du génome, activé par les dommages à l’ADN, l’activation des oncogènes et l’hypoxie, et constitue le gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains. p53 active la transcription de p21 (un inhibiteur de CDK), qui inhibe les complexes cycline-CDK, provoquant l’arrêt de G₁. Les autres cibles p53 incluent GADD45 (réparation de l’ADN), PUMA et Bax (apoptose) et sesstrins (défense antioxydante). En cas de dommages graves ou irréparables, p53 induit l’apoptose via la voie mitochondriale via l’activation de Bax/Bak, la libération du cytochrome c et la cascade des caspases.
Mitose
En prophase, la chromatine se condense en chromosomes visibles, le fuseau mitotique commence à se former et les centrosomes migrent vers les pôles opposés. Pendant la prométaphase, l’enveloppe nucléaire se décompose (phosphorylation de la lame par CDK1) et les microtubules pénètrent dans la région nucléaire et s’attachent aux kinétochores au niveau des centromères. En métaphase, les chromosomes s’alignent sur la plaque métaphase (équateur), avec une biorientation garantissant que chaque chromatide sœur est attachée à des pôles opposés. L’anaphase implique la séparation de la cohésine, permettant la séparation des chromatides sœurs (anaphase A) et l’élongation du fuseau (anaphase B), à mesure que les chromosomes se déplacent vers des pôles opposés. En télophase, les chromosomes se décondensent, l’enveloppe nucléaire se reforme autour de chaque noyau fille et le fuseau se désassemble. La cytokinèse suit lorsque l’anneau contractile (filaments d’actine et de myosine II) se contracte au niveau du sillon de clivage, divisant le cytoplasme, et que l’abscission achève la séparation.
Méiose
La méiose I implique la séparation des chromosomes homologues (division réductionnelle), avec une prophase I incluant la synapsis (appariement d’homologues) et le croisement (recombinaison génétique via les jonctions Holliday). La méiose II implique la séparation des chromatides sœurs (division équationnelle), similaire à la mitose, et produit quatre gamètes haploïdes. Les erreurs méiotiques telles que la non-disjonction provoquent une aneuploïdie (trisomie 21 dans le syndrome de Down, monosomie X dans le syndrome de Turner), dont l’incidence augmente avec l’âge de la mère.
Dérégulation du cycle cellulaire dans le cancer
Les mutations oncogènes des cyclines – telles que la surexpression de la cycline D1 dans le cancer du sein et l’amplification de la cycline E dans le cancer de l’ovaire – entraînent une prolifération incontrôlée. Les inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) sont efficaces dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs. La perte de la fonction du point de contrôle (mutation p53, perte de Rb) permet la prolifération malgré les dommages à l’ADN, permettant ainsi l’accumulation de mutations supplémentaires. La réactivation de la télomérase dans le cancer empêche la sénescence réplicative, permettant ainsi un potentiel de prolifération illimité.
