Le cholestérol est un stérol essentiel qui module la fluidité membranaire et sert de précurseur pour les acides biliaires, les hormones stéroïdiennes et la vitamine D. Son métabolisme est étroitement régulé pour maintenir l’homéostasie du cholestérol cellulaire, car l’excès comme la carence peuvent avoir des conséquences graves.
Structure du cholestérol
Le cholestérol consiste en un système de cycles cyclopentanoperhydrophénanthrène tétracyclique avec un groupe hydroxyle en position 3, une double liaison entre les carbones 5 et 6, et une chaîne latérale isooctyle à huit carbones en position 17. Le groupe hydroxyle rend le cholestérol amphipathique, l’orientant dans les membranes avec le groupe hydroxyle à l’interface aqueuse.
Biosynthèse du cholestérol
La synthèse du cholestérol se produit principalement dans le foie et commence par l’acétyl-CoA, un métabolite central dans l’oxydation et la synthèse des acides gras. La voie comprend quatre étapes. Premièrement, trois molécules d’acétyl-CoA sont condensées pour former le mévalonate par l’action de l’HMG-CoA synthase et de l’HMG-CoA réductase. L’HMG-CoA réductase catalyse l’étape limitante et est la cible des statines. Deuxièmement, le mévalonate est converti en unités d’isoprène activées, l’isopentényl pyrophosphate et le diméthylallyl pyrophosphate. Troisièmement, six unités d’isoprène se condensent pour former le squalène, une molécule linéaire à 30 carbones. Quatrièmement, le squalène se cyclise pour former la structure cyclique stéroïdienne, qui est ensuite modifiée en plusieurs étapes pour donner le cholestérol.
Régulation de la synthèse du cholestérol
La synthèse du cholestérol est régulée principalement au niveau de l’activité de l’HMG-CoA réductase, par de multiples mécanismes. Des niveaux élevés de cholestérol diminuent la transcription du gène de l’HMG-CoA réductase en réduisant les niveaux nucléaires des facteurs de transcription SREBP. Le cholestérol favorise également la dégradation de la protéine HMG-CoA réductase et inhibe son activité par phosphorylation. L’insuline augmente la synthèse du cholestérol, tandis que le glucagon l’inhibe.
Synthèse des acides biliaires
Le foie convertit le cholestérol en acides biliaires, la principale voie d’élimination du cholestérol de l’organisme. L’enzyme limitante est la cholestérol 7-alpha-hydroxylase, qui ajoute un groupe hydroxyle au cycle stéroïdien. Les acides biliaires sont conjugués à la glycine ou à la taurine pour former des sels biliaires, qui sont sécrétés dans la bile et stockés dans la vésicule biliaire. Les sels biliaires émulsifient les graisses alimentaires dans l’intestin grêle, facilitant leur digestion et leur absorption.
Synthèse des hormones stéroïdiennes
Le cholestérol est le précurseur de toutes les hormones stéroïdiennes. La prégnénolone est formée par clivage de la chaîne latérale et sert de composé parent pour toutes les autres hormones stéroïdiennes. Celles-ci comprennent les minéralocorticoïdes comme l’aldostérone, qui régulent l’équilibre hydrosodé, les glucocorticoïdes comme le cortisol, qui régulent le métabolisme et la fonction immunitaire, et les hormones sexuelles incluant les androgènes, les œstrogènes et les progestatifs.
Synthèse de la vitamine D
Le 7-déhydrocholestérol, un dérivé du cholestérol, est converti en cholécalciférol dans la peau lors de l’exposition à la lumière ultraviolette. Le cholécalciférol est ensuite hydroxylé dans le foie en 25-hydroxycholécalciférol et dans le rein en la forme active, le 1,25-dihydroxycholécalciférol, qui régule le métabolisme du calcium et du phosphate.
Troubles du métabolisme du cholestérol
L’hypercholestérolémie familiale résulte de mutations du récepteur LDL, entraînant une élévation du cholestérol sanguin et une athérosclérose prématurée. La sitostérolémie est un trouble rare caractérisé par une augmentation de l’absorption intestinale et une diminution de l’excrétion biliaire des stérols végétaux et du cholestérol. Le syndrome de Smith-Lemli-Opitz est causé par un défaut de la 7-déhydrocholestérol réductase, entraînant une réduction de la synthèse du cholestérol et de multiples anomalies du développement.
